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Les scientifiques de l’Hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert un gène associé à environ la moitié de la résistance aux glucocorticoïdes chez les enfants atteints du cancer pédiatrique le plus courant. Les chercheurs ont également identifié un médicament qui pourrait contrecarrer cette résistance.

Une nouvelle stratégie pour identifier les gènes

Les chercheurs de St. Jude ont développé une nouvelle stratégie pour identifier les gènes qui rendent les cellules leucémiques résistantes à la chimiothérapie. Cette approche prolonge la dynamique générée par le séquençage du génome entier et montre la puissance de l’intégration d’autres dimensions du génome.
Les chercheurs ont utilisé cette méthode pour identifier un nouveau gène, le CELSR2, qui est associé à la résistance aux glucocorticoïdes de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). C’est l’un des 14 gènes nouvellement identifiés impliqués dans la résistance aux stéroïdes, un médicament essentiel pour guérir la LAL. Ces résultats ont mené les chercheurs à la découverte du médicament venetoclax et à la preuve qu’il peut inverser cette résistance.
« La résistance aux médicaments est une cause majeure d’échec du traitement pour les enfants et les adultes atteints des cancers disséminés comme la leucémie », a déclaré l’auteur correspondant William Evans. Bien qu’environ 90% des enfants et des adolescents atteints de la leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) deviennent maintenant des survivants à long terme, la LAL reste la principale cause de décès par cancer pédiatrique et est moins traitable chez les adultes.
« Les stéroïdes jouent un rôle essentiel dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique », a déclaré Evans. «Environ 20% des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë et deux fois plus d’adultes sont très résistants. Pourtant, la cause sous-jacente de la résistance reste souvent inconnue. »

Extraire des données pour obtenir des réponses

Pour obtenir des réponses, les chercheurs ont mesuré six types de caractéristiques génomiques et épigénétiques dans les cellules leucémiques, puis ont créé un système informatique pour agréger chaque caractéristique génétique aux gènes individuels. L’objectif était de déterminer quels gènes étaient le plus fortement associés à la résistance aux stéroïdes.
Les chercheurs ont ensuite utilisé des méthodes de pointe comme l’édition des gènes CRISPR et un outil statistique sophistiqué pour classer les gènes par ordre de priorité en vue d’une étude plus approfondie. Cette étude s’est concentrée sur des médicaments de la résistance de la leucémie aux stéroïdes, tels que la prednisone et la dexaméthasone. Le système est également utilisé pour étudier la résistance de la leucémie à 14 autres médicaments anticancéreux.
Les méthodes comprenaient l’analyse et la validation de données provenant d’environ 500 patients ayant reçu un diagnostic de la leucémie aiguë. Les chercheurs ont cherché à établir des liens entre la résistance aux stéroïdes et les variations génétiques, l’expression des gènes, la régulation des gènes et d’autres facteurs. En plus d’identifier de nouveaux gènes, cette stratégie a permis d’identifier 78 % des 38 gènes connus pour provoquer une résistance aux stéroïdes et 100 % des voies moléculaires impliquées.

Déjouer la résistance aux stéroïdes

Le CELSR2 était le gène le plus fortement associé à la résistance aux stéroïdes. La diminution de l’expression du CELSR2 dans les cellules leucémiques des patients et dans toutes les cellules du laboratoire a été associée à une résistance accrue aux stéroïdes. Environ la moitié des LAL résistantes aux stéroïdes chez les enfants et les adultes dans cette étude avaient une expression réduite du gène CELSR2.
Les chercheurs ont montré que des niveaux réduits de la protéine CELSR2 contribuent probablement à la résistance aux stéroïdes en favorisant une expression accrue de la protéine BCL2. Cette protéine inhibe une voie mortelle cellulaire. Le Venetoclax, un médicament couramment utilisé pour traiter les sous-types de la leucémie qui sont courants chez les adultes âgés, inhibe la BCL2.
Dans un modèle en laboratoire et chez des souris dont la LAL humaine exprime un faible CELSR2, le venetoclax a atténué la résistance aux stéroïdes en inhibant la BCL2. Les souris présentant une LAL humaine résistante aux stéroïdes ont survécu plus longtemps lorsque le traitement aux stéroïdes était associé à la venetoclax.

Une combinaison pour surmonter la résistance 

« Ces résultats indiquent le bénéfice potentiel de la combinaison de la venetoclax avec la thérapie actuelle d’induction de la rémission comme stratégie pour surmonter la résistance aux stéroïdes et améliorer l’efficacité de la chimiothérapie contre la LAL. », a déclaré M. Evans.
Cette recherche a été publiée dans Nature Cancer.
Source : St. Jude Children’s Research Hospital
Crédit photo : Pixabay