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Le MIT et les chimistes de l’université de Harvard ont découvert la structure d’une enzyme bactérienne inhabituelle qui peut décomposer un acide aminé présent dans le collagène, qui est la protéine la plus abondante dans le corps humain.

Inhiber cette enzyme

Cette enzyme, connue sous le nom d’hydroxy-L-proline déshydratase (HypD), a été trouvée dans quelques centaines d’espèces de bactéries qui vivent dans l’intestin humain, y compris les Clostridioides difficiles. Elle effectue une nouvelle réaction chimique qui démantèle l’hydroxy-L-proline, la molécule qui donne au collagène sa structure à triple hélice.
Maintenant que les chercheurs connaissent la structure de cette enzyme, ils peuvent essayer de développer des médicaments qui l’inhibent. Un tel médicament pourrait être utile dans le traitement des infections à la C. difficile, qui résistent à de nombreux antibiotiques existants. « C’est très intéressant car cette enzyme n’existe pas chez l’homme, elle pourrait donc être une cible potentielle », déclare Catherine Drennan, professeur de chimie et de biologie au MIT et chercheuse au Howard Hughes Medical Institute. « Si vous pouviez potentiellement inhiber cette enzyme, cela pourrait être un antibiotique unique ».
L’enzyme HypD fait partie d’une grande famille de protéines appelées enzymes radicales glycyl. Ces enzymes fonctionnent d’une manière inhabituelle, en convertissant une molécule de glycine, l’acide aminé le plus simple, en un radical – une molécule qui possède un électron non apparié. Comme les radicaux sont très instables et réactifs, ils peuvent être utilisés comme cofacteurs, c’est-à-dire des molécules qui aident une réaction chimique qui serait autrement difficile à réaliser.
Ces enzymes fonctionnent mieux dans des environnements qui ne contiennent pas beaucoup d’oxygène, comme l’intestin humain. Le projet de microbiome humain, qui a séquencé des milliers de gènes bactériens d’espèces présentes dans l’intestin humain, a produit plusieurs types d’enzymes radicales glycyl, dont l’HypD.

L’HypD peut décomposer l’hydroxy-L-proline en un précurseur de la proline

Dans une étude précédente, Balskus et des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard ont découvert que l’HypD peut décomposer l’hydroxy-L-proline en un précurseur de la proline, un des acides aminés essentiels, en éliminant la modification hydroxy comme molécule d’eau. Ces bactéries peuvent finalement utiliser la proline pour générer de l’ATP, une molécule que les cellules utilisent pour stocker l’énergie.
L’HypD a été trouvée dans environ 360 espèces de bactéries qui vivent dans l’intestin humain, et dans cette étude, les chercheurs ont utilisé la cristallographie aux rayons X pour analyser la structure de la version de l’HypD trouvée dans la C. difficile. En 2011, cette espèce de bactérie était responsable d’environ un demi-million d’infections et de 29 000 décès aux États-Unis.
Les chercheurs ont pu déterminer quelle région de la protéine forme le « site actif » de l’enzyme, qui est l’endroit où la réaction se produit. Une fois que l’hydroxy-L-proline se lie au site actif, une molécule de glycine voisine forme un radical glycyle qui peut transmettre ce radical à l’hydroxy-L-proline, ce qui entraîne l’élimination du groupe hydroxy. L’élimination d’un groupe hydroxy est généralement une réaction difficile qui nécessite un important apport d’énergie.
« En transférant un radical sur l’hydroxy-L-proline, il abaisse la barrière énergétique et permet à cette réaction de se produire assez rapidement », explique M. Backman une étudiante au MIT. « Il n’y a aucune autre enzyme connue qui puisse effectuer ce genre de chimie. »

Une nouvelle cible pour un médicament

Il semble qu’une fois que les bactéries effectuent cette réaction, elles détournent la proline dans leurs propres voies métaboliques pour les aider à se développer. Par conséquent, le blocage de cette enzyme pourrait ralentir la croissance des bactéries. Cela pourrait être un avantage dans la lutte contre la C. difficile, qui existe souvent en petit nombre dans l’intestin humain mais qui peut provoquer des maladies si la population devient trop importante. Cela se produit parfois après un traitement aux antibiotiques qui anéantit d’autres espèces et permet à la C. difficile de proliférer.
« La C. difficile peut se trouver dans votre intestin sans causer de problèmes – c’est lorsque vous en avez trop par rapport à d’autres bactéries qu’elle devient plus nocive », explique M. Drennan. « Donc, l’idée est qu’en ciblant cette enzyme, vous pourriez limiter les ressources de la C. difficile, sans nécessairement tuer cette bactérie. »
Les chercheurs espèrent maintenant commencer à concevoir des médicaments qui pourraient inhiber l’HypD, en ciblant les éléments de la structure de cette protéine qui semblent être les plus importants dans l’accomplissement de sa fonction.
Cette recherche a été publiée dans eLIFE.
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay

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