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Des chercheurs ont dévoilé la forme précise d’un acteur clé du métabolisme humain, ce qui pourrait ouvrir la porte à de meilleurs traitements contre l’obésité et d’autres troubles métaboliques.

Une protéine clé du métabolisme humain

Cette recherche est centrée sur une protéine du cerveau appelée récepteur de la mélanocortine 4, ou MC4R. Ce récepteur joue un rôle crucial dans la régulation de l’équilibre énergétique du corps en contrôlant la quantité d’énergie stockée sous forme de graisse. Les mutations de ce gène qui code la protéine MC4R sont la cause génétique la plus courante de l’obésité, qui touche environ une personne sur 1500.
Raymond Stevens, directeur du Bridge Institute de l’Université de Californie du Sud s’est intéressé à cette protéine MC4R dans le cadre d’un effort plus large visant à élucider les structures d’une classe de protéines appelées récepteurs couplés à la protéine G, dont la MC4R fait partie. Lorsque Stevens et son équipe ont commencé à s’attaquer à la structure de MC4R, ils se sont tournés vers Roger Cone et ses collègues de l’Institut des sciences de la vie de l’Université du Michigan.
Les scientifiques du laboratoire de Cone ont découvert la MC4R et étudient sa biologie et sa pharmacologie depuis plus de 25 ans. Au cours de cette période, au moins quatre médicaments ont été développés pour cibler les récepteurs de la mélanocortine chez l’homme. L’un de ces médicaments, le setmelanotide, agit au niveau de la MC4R pour traiter de rares formes d’obésité syndromique. Mais il n’est pas assez puissant pour traiter les formes plus courantes d’obésité, comme l’obésité alimentaire, expliquée par Cone, qui était l’un des principaux auteurs de cette étude.
Travaillant dans les trois institutions, les chercheurs Yu Jing et Luis Gimenez ont dirigé l’équipe pour déterminer la structure de la MC4R et ont découvert certaines caractéristiques inattendues qui jettent un nouvel éclairage sur la façon dont elle se lie et interagit avec d’autres molécules. Par exemple, ils ont trouvé un ion calcium qui se lie à la fois à la MC4R et à la molécule primaire à laquelle le récepteur se lie. Cet exemple d’ion de calcium lié était une première pour Stevens et son groupe, qui ont déterminé les structures de nombreux membres de cette grande classe de protéines.

Le calcium est nécessaire au fonctionnement de ce récepteur

« Au début, cela semblait plutôt être une curiosité scientifique. Mais ensuite, d’autres expériences ont révélé que le calcium est en fait nécessaire au fonctionnement de ce récepteur », a déclaré Stevens, qui était également l’un des principaux auteurs de cette étude. « Imaginez une situation de serrure et de clé ; dans ce cas, nous avons découvert qu’il y a une grande clé et une petite clé, et nous avons besoin des deux pour déverrouiller ce récepteur ».
Lex Van Der Ploeg, ancien directeur scientifique de Rhythm Pharmaceuticals, la société qui a développé le setmelanotide, pense que ces résultats ouvrent une nouvelle voie vers une conception des agonistes et des antagonistes pour la famille des récepteurs de la mélanocortine. « Ces découvertes peuvent permettre le développement de produits pharmaceutiques ciblant les récepteurs de la mélanocortine pour diverses applications thérapeutiques », a déclaré M. Van Der Ploeg, qui n’a pas participé à cette étude.

Des découvertes qui répondent au fonctionnement de ce récepteur 

« Nous avons pu apporter notre connaissance du MC4R pour aider à faire avancer les études de biologie structurelle », a déclaré Cone, qui est directeur du LSI et professeur de physiologie moléculaire et intégrative à la faculté de médecine de l’Université de Montréal. « Et les principales découvertes structurelles des chercheurs de l’USC et de ShanghaiTech nous aident à répondre à davantage de questions sur le fonctionnement de ce récepteur dans le métabolisme humain ».
La vidéo ci-dessous explique les découvertes faites par les équipes.

Cette recherche a été publiée en avril dans Science.
Source : University of Michigan
Crédit photo : Pixabay

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