une-dysrégulation-du-calcium mitochondrial-et-Alzheimer
Pour la première fois, en utilisant un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer, des scientifiques ont documenté un lien entre des niveaux élevés de calcium dans les mitochondries et la mort neuronale dans le cerveau. Cette relation était auparavant documentée en culture cellulaire, mais en observant ce phénomène chez des souris vivantes, il est plus probable qu’il se produise également chez des personnes et pourrait indiquer une nouvelle cible thérapeutique pour la maladie d’Alzheimer.

Des niveaux élevés de calcium dans les mitochondries

« Nous avons pu mettre en évidence une dysrégulation du calcium mitochondrial dans les neurones de souris vivantes présentant des symptômes de type Alzheimer grâce à des techniques d’imagerie en direct de pointe », explique l’auteur principal d’un article, Maria Calvo-Rodriguez, PhD. L’auteur principal est Brian J. Bacskai, PhD. Ils sont tous deux du département de neurologie de l’hôpital général du Massachusetts.
L’un des signes distinctifs de la maladie d’Alzheimer est le dépôt de plaques de bêta-amyloïde (Aβ) et la perte de neurones. L’accumulation des plaques de Aβ a longtemps été considérée comme un déclencheur de cette maladie, mais les façons exacts par lesquels les neurones meurent dans la maladie d’Alzheimer restent un mystère, et la théorie des Aβ est devenue controversée parce que de nombreux médicaments ciblant ces Aβ ont échoué dans les essais cliniques.
L’un des effets des plaques de Aβ est qu’elles provoquent des niveaux élevés d’ions calcium (Ca2+) dans les cellules du cerveau. Il a été également prouvé que, du moins en culture cellulaire, l’exposition à Aβ peut augmenter les niveaux de Ca2+ dans les mitochondries et entraîner la mort neuronale. Les mitochondries influencent la signalisation du Ca2+ à l’intérieur des neurones par l’intermédiaire de « l’uniporteur de calcium mitochondrial » qui absorbe le Ca2+ dans les mitochondries.

Examiner les neurones dans un modèle de souris transgénique

L’étude de ce mécanisme chez les souris vivantes a été entravée par le manque de technologies pour évaluer directement les niveaux de Ca2+ dans les mitochondries du cerveau vivant. Pour explorer la relation entre le Ca2+, les mitochondries et la mort neuronale, Mme Calvo-Rodriguez et ses collègues ont combiné la microscopie multiphoton avec un indicateur ratiométrique de Ca2+ ciblant les mitochondries pour évaluer les niveaux de Ca2+. Ils ont appliqué ces technologies pour examiner les neurones d’un modèle de souris transgénique de la maladie d’Alzheimer qui développe des plaques amyloïdes similaires à celles des patients humains.
Leurs études démontrent que l’augmentation des niveaux de Ca2+ dans les mitochondries est associée au dépôt de plaques et à la mort neuronale dans ce modèle, ce qui indique que des niveaux anormaux de Ca2+ dans les mitochondries pourraient jouer un rôle dans la mort des cellules neuronales dans la maladie d’Alzheimer.
En outre, ils ont observé que lorsque la Aβ soluble est appliquée au cerveau d’une souris saine, la concentration de Ca2+ dans les mitochondries augmente. Ce processus peut être entravé par le blocage de l’uniporteur de calcium mitochondrial avec un médicament. La plaque de Aβ soluble est un type de Aβ similaire à celui du cerveau humain de la maladie d’Alzheimer.

Un stress oxydatif et la mort des neurones par apoptose

« Des niveaux élevés de calcium dans les mitochondries provoquent un stress oxydatif et la mort des neurones par apoptose », explique M. Calvo-Rodriguez. « Nous proposons qu’en bloquant l’uniporteur de calcium mitochondrial des neurones, nous pouvons prévenir la mort cellulaire et avoir un impact sur la progression de cette maladie ». Leur travail suggère que le ciblage de l’entrée du calcium dans les mitochondries pourrait être une nouvelle approche thérapeutique prometteuse dans la maladie d’Alzheimer.
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : Massachusetts General Hospital
Crédit photo : Pexels