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Le syndrome de l’X fragile est une maladie rare et peu connue, qui provoque plusieurs symptômes; notamment un visage allongé, des oreilles larges et décollées, et un retard cognitif moyen à sévère. Pour le moment il n’existe aucun traitement réellement efficace. Mais des scientifiques du MIT ont identifié une nouvelle stratégie potentielle pour le traitement du syndrome de l’X fragile.

Traiter l’X fragile avec un inhibiteur

Dans une étude sur des souris, les chercheurs ont montré que l’inhibition d’une enzyme appelée GSK3 alpha inversait de nombreuses caractéristiques comportementales et cellulaires de l’X fragile. Ce composé à petite molécule a été autorisé pour un développement plus poussé et d’éventuels essais cliniques chez l’homme.
D’après les études sur les souris, il y a des signes que ce composé pourrait ne pas avoir les mêmes limites qu’une autre classe de médicaments contre l’X fragile qui a échoué dans les essais cliniques sur l’homme il y a quelques années, déclare Mark Bear, l’un des principaux auteurs de cette étude. Les inhibiteurs de la GSK3 pourraient également être utiles contre d’autres maladies dans lesquelles la GSK3 joue un rôle, notamment la maladie d’Alzheimer, dit-il.
L’enzyme GSK3 se présente sous deux formes, alpha et bêta, c’est pourquoi deux chercheurs en chimie, ont entrepris de développer des médicaments qui inhibent l’une ou l’autre. Après un criblage de plus de 400 000 composés médicamenteux, l’un des chercheurs au MIT a identifié une poignée qui inhibe ces deux formes de la GSK3. En modifiant légèrement leurs structures, il a ensuite mis au point des versions qui pouvaient cibler sélectivement les formes alpha ou bêta.
La GSK3 est une kinase, ce qui signifie qu’elle contrôle d’autres protéines en leur ajoutant des groupes chimiques appelés phosphates, mais son rôle exact dans l’X fragile n’est pas encore connu. Dans cette étude, les chercheurs ont découvert que la GSK3 fait partie de la même voie de signalisation contrôlée par le mGluR5, mais que GSK3 semble agir plus tard dans cette voie. Le mGluR5 est un récepteur qui semble jouer également un rôle dans l’X fragile. Mais l’enzyme GSK3 est une meilleure cible.

Les inhibiteurs du mGluR5 provoquent des hallucinations

Les résultats initiaux chez la souris suggèrent que les inhibiteurs de la GSK3 alpha ne présentent pas certaines des complications qui ont pu faire échouer les inhibiteurs du mGluR5 lors des essais cliniques. Lors d’essais, les chercheurs ont constaté que les inhibiteurs du mGluR5 provoquaient des hallucinations chez certaines personnes, ce qui limite la dose qui peut être administrée. Des études sur les souris portant sur les inhibiteurs du mGluR5 ont montré ce potentiel de provoquer des hallucinations, mais les études sur les inhibiteurs de la GSK3 alpha ne l’ont pas montré.
Un autre effet secondaire observé dans les études sur les souris des inhibiteurs du mGluR5 est le développement d’une résistance au traitement à long terme, pour certains des symptômes de la maladie. « Nous ne savons pas si les essais sur le mGluR ont échoué à cause de la résistance au traitement, mais c’est une hypothèse viable », déclare M. Bear. « Ce que nous savons, c’est qu’avec l’inhibiteur alpha GSK3, nous ne voyons pas cela chez les souris, dans la mesure où nous l’avons examiné ».

Pour traiter la maladie d’Alzheimer

Les inhibiteurs de la GSK3 pourraient également être prometteurs pour le traitement d’autres maladies dans lesquelles la GSK3 joue un rôle. Dans une étude publiée l’année dernière des chercheurs ont montré que les inhibiteurs sélectifs de la GSK3 pourraient être efficaces contre la leucémie myéloïde aiguë. La GSK3 pourrait également être une cible potentielle pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, car elle est responsable de la phosphorylation de la protéine tau, qui forme des enchevêtrements dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
Cette recherche a été publié dans Science Translational Medicine.
Source : MIT
Crédit photo : Pixabay

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