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Comment empêcher le nouveau coronavirus de pénétrer dans une cellule hôte afin de contrecarrer l’infection ? Une équipe de scientifiques biomédicaux a fait une découverte qui laisse entrevoir une solution.
Les scientifiques, dirigés par Maurizio Pellecchia de l’école de médecine de l’université de Californie, Riverside, rapportent que deux protéases – des enzymes qui décomposent les protéines – situées à la surface des cellules hôtes et qui sont responsables de l’entrée du virus; pourraient être inhibées. Une telle inhibition de ces protéases empêcherait le SRAS-CoV2, le coronavirus responsable du COVID-19, d’envahir la cellule hôte.

La glycoprotéine de pointe

La surface externe des coronavirus contient une protéine appelée glycoprotéine de pointe, ou S-glycoprotéine. Responsable de donner au coronavirus sa forme de couronne typique, la S-glycoprotéine est essentielle pour l’entrée des particules virales dans les cellules hôtes. Les protéases des cellules hôtes doivent cependant d’abord traiter ou couper cette protéine de surface virale pour permettre au virus de pénétrer dans les cellules.
Le laboratoire de Pellecchia et d’autres ont reconnu qu’en plus d’une protéase déjà identifiée appelée TMPRSS2, ce nouveau coronavirus pourrait également être traité par une protéase humaine supplémentaire, appelée furine, pour l’entrée de ce nouveau virus. « L’utilisation de la protéase furine pour le traitement est un mécanisme commun d’entrée cellulaire par les protéines de fusion virales et certaines toxines bactériennes, » a déclaré Pellecchia. « Le SRAS-Cov2 utilise également ce mécanisme. La nature du clivage protéolytique de la S-glycoprotéine peut déterminer si ce virus peut être transmis à des espèces, par exemple des chauves-souris ou des chameaux aux humains. »
Une protéine de fusion combine les attributs de plus d’une protéine. Le clivage protéolytique fait référence au processus de rupture des liaisons peptidiques entre les acides aminés d’une protéine, ce qui entraîne la coupure de cette protéine. La S-glycoprotéine du coronavirus contient trois sites de clivage que les protéases de l’hôte humain traitent. La nature et la séquence exactes de ces sites de clivage, et leurs protéases de traitement respectives, peuvent déterminer le niveau de pathogénicité et si le virus peut passer d’une espèce à une autre.

Les inhibiteurs

Pellecchia a expliqué que la toxine de l’anthrax, qui est similaire au SARS-CoV2, nécessite un traitement par la furine humaine pour infecter les macrophages, un type de globule blanc. En utilisant la toxine de l’anthrax comme modèle, son équipe a découvert qu’un inhibiteur du TMPRSS2 et de la furine dans les modèles cellulaires et animaux peut supprimer efficacement l’entrée de cette toxine dans les cellules.
Les chercheurs avaient identifié un inhibiteur du TMPRSS2 appelé camostat. « Nous avons cependant constaté que le camostat est un mauvais inhibiteur de la furine », a déclaré M. Pellecchia. « Cette étude appelle donc au développement d’autres inhibiteurs de protéase ou de cocktails d’inhibiteurs qui peuvent cibler à la fois le TMPRSS2 et la furine et empêcher le SARS-CoV2 de d’entrée dans la cellule hôte ».
« En d’autres termes, le SARS-CoV2, contrairement à d’autres souches moins pathogènes, peut utiliser plus efficacement ces deux protéases pour commencer l’invasion des cellules hôtes », a déclaré M. Pellecchia. « Alors que la TMPRSS2 est plus abondante dans les poumons, la furine est exprimée dans d’autres organes, ce qui explique peut-être pourquoi le SRAS-CoV2 est capable d’envahir et d’endommager de multiples organes ».
Le laboratoire de Pellecchia a déjà identifié des inhibiteurs précliniques plus puissants et plus efficaces de la furine et a démontré que ces inhibiteurs pourraient être développés en tant que thérapeutique potentielle du COVID-19, peut-être en combinaison avec des médicaments tels que le camostat, l’inhibiteur du TMPRSS2.

Besoin d’un financement

« Nous recherchons des fonds supplémentaires pour poursuivre la conception et le développement d’un double inhibiteur qui peut cibler simultanément le TMPRSS2 et la furine », a déclaré M. Pellecchia. « Ce financement nous permettrait d’explorer de nouvelles thérapies efficaces contre COVID-19 et de soutenir des études qui pourraient avoir des applications pour prévenir d’éventuelles pandémies futures dans d’autres souches virales ».
Si l’équipe parvient à mettre au point cet inhibiteur, les médecins auraient dans leur arsenal médical un puissant médicament contre cette pandémie et d’autres qui pourraient survenir dans le futur.
Cette recherche a été publiée dans Molecules.
Source : University of California, Riverside
Crédit photo : Pexels