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Les cellules cancéreuses peuvent activer des voies de copie de l’ADN sujettes aux erreurs pour s’adapter au traitement du cancer, a révélé une étude. Les bactéries utilisent le même processus, appelé mutagenèse induite par le stress, pour développer une résistance aux antibiotiques. Les cellules du corps humain se divisent constamment et doivent à chaque fois copier un code d’ADN de trois milliards de lettres avec une grande précision pour assurer la survie des cellules. Il n’en va pas de même pour les cancers, ont découvert des chercheurs.

Le cancer devient résistant au traitement

Une équipe menée par le professeur David Thomas à l’Institut Garvan de recherche médicale a montré comment un large éventail de cancers, dont le mélanome, le cancer du pancréas, les sarcomes et le cancer du sein, génèrent un nombre élevé d’erreurs lorsqu’ils copient leur ADN lorsqu’ils sont exposés à des traitements anticancéreux, ce qui entraîne une résistance aux médicaments.
« La résistance au traitement est sans doute le problème majeur auquel sont confrontés les patients atteints de cancers avancés, pour lesquels même les traitements efficaces finissent par échouer. Nous avons découvert une stratégie de survie fondamentale que les cellules cancéreuses utilisent pour développer une résistance, et qui nous a donné de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles », déclare le professeur Thomas.
Les chercheurs savent depuis longtemps que les cellules cancéreuses accumulent des variations génétiques qui leur permettent d’échapper aux traitements. Mais la manière dont cela se produit – et la question de savoir si ce processus pourrait être ciblé pour améliorer le traitement du cancer – est restée obscure. Les auteurs de cette recherche ont commencé à étudier les facteurs sous-jacents de la résistance au traitement en analysant des échantillons de biopsie de patients cancéreux, avant et après qu’ils aient été traités avec des thérapies ciblées contre le cancer.
Ils ont été surpris de découvrir que les cellules cancéreuses des patients ayant reçu des thérapies ciblées présentaient des niveaux de dommages à l’ADN beaucoup plus élevés que les échantillons prétraités – même lorsque ces traitements n’endommageaient pas directement l’ADN. En outre, les chercheurs ont utilisé le séquençage du génome entier pour analyser comment un traitement a entraîné une évolution accélérée du génome du cancer.

Une mutagenèse induite par le stress

« Nos expériences ont révélé que les cellules cancéreuses exposées aux thérapies ciblées subissent un processus appelé mutagenèse induite par le stress – elles génèrent une variation génétique aléatoire à un taux beaucoup plus élevé que les cellules cancéreuses non exposées aux médicaments anticancéreux », explique le premier auteur, le Dr Arcadi Cipponi.
Afin de mettre en évidence les mécanismes qui sous-tendent la mutagenèse induite par le stress dans les cellules cancéreuses humaines, les chercheurs ont effectué un dépistage à grande échelle pour réduire au silence chaque gène des cellules cancéreuses individuellement, en cherchant à identifier les voies spécifiques contribuant à la résistance aux médicaments. En réduisant au silence le gène de MTOR – une protéine détectant le stress – ils ont découvert que les cellules cancéreuses cessaient de croître, mais qu’elles accéléraient paradoxalement leur évolution en présence d’un traitement anticancéreux.
« MTOR est une protéine détectrice qui dit aux cellules normales d’arrêter leur croissance parce qu’il y a un stress dans l’environnement. Mais nous avons découvert qu’en présence d’un traitement anticancéreux, la signalisation MTOR permettait aux cellules cancéreuses de modifier l’expression des gènes utilisés dans la réparation et la réplication de l’ADN. Cela a entraîné une plus grande variation génétique, alimentant en fin de compte la résistance aux traitements », explique le Dr Cipponi.

Contrer la mutagenèse induite par le stress

Selon les chercheurs, l’association de la thérapie anticancéreuse ciblée classique et de médicaments qui ciblent les mécanismes de réparation de l’ADN pourrait mener à des stratégies thérapeutiques plus efficaces. Comme preuve de principe, les chercheurs ont testé une telle combinaison de médicaments sur un modèle murin du cancer du pancréas. En associant le palbociclib, un traitement anticancéreux, au rucaparib, un médicament qui cible sélectivement les cellules dont l’ADN est mal réparé, ils ont pu réduire la croissance du cancer de près de 60 % en 30 jours, par rapport au palbociclib seul.
« Nos découvertes ont ouvert de nouvelles stratégies potentielles qui peuvent empêchent la mutagenèse induite par le stress dans les cancers, mais aussi qui sont plus efficaces dans les cancers qui ont déjà développé une résistance », déclare le professeur Thomas.
Cette recherche a été publiée dans Science.
Source : Garvan Institute of Medical Research
Crédit photo : Pexels

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Les cellules cancéreuses peuvent activer des voies de copie de l'ADN sujettes aux erreurs pour s'adapter au traitement du cancer, a révélé une étude. Les bactéries utilisent le même processus, appelé mutagenèse induite par le stress, pour développer une résistance aux antibiotiques. Les cellules du corps humain se divisent...