un-crdan-génétique-permet-ajuster-le-système-immunitaire
Le système immunitaire humain est une machine bien réglée, qui détermine quand il faut libérer une armée cellulaire pour lutter contre les agents pathogènes et quand il faut la contenir pour empêcher une attaque contre le corps. Maintenant, les chercheurs de Salk ont découvert un moyen de contrôler les cellules T régulatrices, des cellules immunitaires qui agissent comme un signal de cessez-le-feu, indiquant au système immunitaire quand il doit se désarmer.

Contrôler les cellules T régulatrices

« Notre but ultime est de pouvoir utiliser ces gènes qui modulent les lymphocytes T régulateurs pour interférer avec les maladies auto-immunes et les cancers », explique Ye Zheng, professeur associé au centre NOMIS de Salk pour l’immunobiologie et la pathogénèse microbienne. « L’idée de manipuler ce type de cellules à des fins thérapeutiques est très intéressante », déclare le professeur adjoint Diana Hargreaves, titulaire de la chaire de développement Richard Heyman et Anne Daigle et coauteur du nouvel article avec Zheng.
Les cellules T régulatrices sont responsables de la limitation de l’activité des autres cellules du système immunitaire. Elles empêchent le système immunitaire d’attaquer les propres tissus de l’organisme et disent à la réponse immunitaire de s’affaiblir lorsqu’elle n’est plus nécessaire, agissant comme un signal clair.
Les cellules T régulatrices inactives sont associées à des maladies auto-immunes dans lesquelles le système immunitaire attaque l’organisme, notamment la polyarthrite rhumatoïde, la sclérose en plaques, les maladies inflammatoires de l’intestin et le lupus. Certains cancers, en revanche, présentent une activité des lymphocytes T régulateurs plus élevée que d’habitude, empêchant le système immunitaire d’attaquer une tumeur et permettant sa croissance.
Les chercheurs savaient déjà que le gène appelé Foxp3 est un acteur clé dans le développement et la fonction des cellules T régulatrices. Si les cellules T régulatrices sont comme les principaux gardiens de la paix, Foxp3 est comme l’ONU, qui encourage la force de maintien de la paix à s’organiser. Sans Foxp3, l’organisme ne forme pas de cellules T régulatrices.

CRISPR pour tester les gènes qui affectent le Foxp3

Le groupe de Zheng s’est donc mis à la recherche d’autres gènes ayant un impact sur les niveaux de Foxp3. Ils ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR pour tester quels gènes dans tout le génome affectaient le Foxp3. Cet examen a permis de découvrir des centaines de gènes, dont une poignée codant pour différentes sous-unités du complexe SWI/SNF, un groupe de protéines qui joue un rôle dans l’activation et la désactivation de nombreux autres gènes en rendant l’ADN physiquement accessible à la machinerie cellulaire.
Les chercheurs ont utilisé le CRISPR pour éliminer sélectivement les gènes du complexe SWI/SNF des cellules T régulatrices. Ils ont découvert que la délétion d’un gène du complexe ncBAF, appelé Brd9, avait un effet particulièrement fort sur les cellules immunitaires ; les cellules T régulatrices sans Brd9 avaient des niveaux de Foxp3 plus faibles et une fonction affaiblie.
Chez les souris atteintes de cancer, le traitement avec les cellules immunitaires affaiblies sans Brd9 a permis à d’autres cellules immunitaires – les combattants et les soldats du système immunitaire – normalement bloquées par les lymphocytes T régulateurs, d’infiltrer les tumeurs et de les rétrécir. Cependant, chez les souris atteintes d’une maladie inflammatoire de l’intestin les cellules T régulatrices affaiblies ont laissé le système immunitaire attaquer le tube digestif sans contrôle. Ces résultats suggèrent que le contrôle de la force des lymphocytes T régulateurs pourrait permettre de traiter à la fois le cancer et les maladies auto-immunes.

Des molécules pour réduire l’activité des cellules T régulatrices

M. Hargreaves ajoute que de futures études pourraient examiner si de petites molécules peuvent contrôler l’activité du complexe ncBAF ; celles-ci seraient plus pertinentes pour la thérapeutique humaine que les méthodes génétiques de modification des protéines. Ces molécules pourraient un jour être capables de réduire l’activité des cellules T régulatrices pour traiter le cancer, ou d’augmenter leur activité pour traiter les maladies auto-immunes.
Cette recherche a été publiée dans Immunity.
Source : Salk Institute
Crédit photo : Pexels