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Les mitochondries, les structures à l’intérieur de nos cellules qui brûlent les aliments pour produire de l’énergie, ont été modifiées génétiquement pour la première fois. Un nouveau type « d’éditeur de base » peut apporter des modifications précises aux génomes des mitochondries, ouvrant la voie au traitement des troubles liés à des mitochondries défectueuses.

Éditer des mitochondries

Les mitochondries ont leur propre génome, et les mutations de cet ADN peuvent conduire à plusieurs problèmes, de la faiblesse musculaire à la déficience intellectuelle. Certaines mutations mitochondriales héréditaires entraînent la mort dans la petite enfance, tandis qu’une accumulation de mutations mitochondriales peut être l’une des causes des maladies liées à l’âge.
Deux problèmes ont contrecarré les précédentes tentatives d’édition génétique des mitochondries. Le premier est que la plupart des éditeurs de gènes travaillent en coupant l’ADN, mais que les génomes mitochondriaux se décomposent s’ils sont coupés.
En 2016, David Liu, du Broad Institute du MIT, a mis au point des éditeurs de bases qui modifient une lettre d’ADN – ou une paire de bases – en une autre sans couper l’ADN. « Vous réorganisez directement les molécules d’une paire de bases pour en devenir une autre, sans couper la double hélice », explique M. Liu.
Mais ces éditeurs de bases sont constitués de protéines CRISPR adaptées, qui ont besoin d’un ARN pour les guider vers leur cible. Ce qui soulève le deuxième problème : personne n’a réussi à faire entrer de l’ARN dans les mitochondries.

Il ne repose pas sur CRISPR

L’équipe de M. Liu a donc collaboré avec deux autres groupes pour créer un tout nouveau type d’éditeur de base qui ne repose pas sur CRISPR. Les chercheurs, dont Beverly Mok à Harvard et Marcos de Moraes à l’Université de Washington, ont fusionné des protéines capables d’effectuer les modifications chimiques nécessaires avec des protéines qui se lient à des séquences d’ADN spécifiques et ont ajouté une sorte d’adresse de livraison pour faire entrer cette construction dans les mitochondries.
Lors d’essais sur des cellules humaines en culture, cet éditeur de base a apporté le changement souhaité dans jusqu’à 50 % des génomes mitochondriaux. « Si c’est vrai, c’est assez impressionnant », déclare Nick Lane, de l’University College London au Royaume-Uni.
Différentes variantes de l’éditeur de base mitochondriale doivent être créées pour chaque cible – les équipes en ont fait six jusqu’à présent. En revanche, avec l’éditeur de base de CRISPR, seul l’ARN guide doit être modifié, ce qui est beaucoup plus facile. « C’est sûr, ce n’est pas aussi pratique », dit Liu.

Traiter les troubles liés aux mitochondries

L’espoir est que ce nouveau type d’éditeur de base puisse traiter les troubles liés aux mitochondries en corrigeant les mutations à l’intérieur du corps des personnes. « L’utilisation de cette méthode dans l’organisme des gens sera énormément plus difficile », dit Lane. « Il y a généralement des centaines ou des milliers de copies de l’ADN mitochondrial dans chaque cellule. »
En théorie, cet éditeur de base pourrait également corriger les mutations dans les ovules pour éviter que les enfants n’héritent des maladies mitochondriales, offrant ainsi une alternative à l’utilisation de mitochondries de donneurs – les bébés dits « tri-parents ».
Cependant, dans un premier temps, la principale utilisation de cette technique sera d’étudier les effets des mutations mitochondriales, ce qui a été très difficile à faire jusqu’à présent. « Cela pourrait être un outil de recherche extrêmement utile, même si toute utilisation clinique est exclue », déclare M. Lane.
Cette recherche a été publiée dans Nature.
Source : New Scientist
Crédit photo : Pexels

Des mitochondries modifiées pour la première foismartinbiothechnologie
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