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Barbara Ehrlich, professeur de pharmacologie à Yale, et son équipe ont découvert un mécanisme à l’origine d’une maladie rare et mortelle appelée syndrome de Wolfram, ainsi qu’un traitement potentiel.

Le syndrome de Wolfram

Le syndrome de Wolfram – une maladie dégénérative progressive qui touche environ une personne sur 500 000 dans le monde – est caractérisé par l’apparition de diabète dans l’enfance et, à l’adolescence, de symptômes psychiatriques, de perte de vision, de surdité et d’incontinence. La plupart des patients meurent dans la trentaine. Il n’existe aucun traitement.
Cette nouvelle étude confirme que le calcium à l’intérieur des cellules du corps joue un rôle clé et propose un traitement potentiel impliquant deux médicaments existants. Plus précisément, l’équipe de M. Ehrlich a confirmé que lorsque la protéine Wolframin est perdue dans les cellules du pancréas  « la signalisation du calcium se dérègle », a déclaré M. Ehrlich. L’équipe a découvert que cela entraîne une réduction de la viabilité des cellules et une diminution de la sécrétion d’insuline, ce qui, à son tour, déclenche les symptômes débilitants de cette maladie.

L’ibudilast serait efficace pour la SEP et le COVID-19

Les chercheurs ont testé un certain nombre de composés pour leur efficacité à restaurer la signalisation du calcium et à améliorer les fonctions cellulaires, et ont trouvé deux médicaments qui fonctionnent – l’ibudilast et un inhibiteur de la calpaïne. L’ibudilast est approuvé depuis près de 20 ans pour traiter l’asthme en Corée du Sud et au Japon. Il est actuellement testé dans un certain nombre d’essais cliniques aux États-Unis, notamment pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP) et de la sclérose latérale amyotrophique (SLA), et, dans un essai en cours à Yale, pour le COVID-19.
Environ 99% du calcium du corps se trouve dans les os et les dents. Le 1 % restant, qui se trouve en solution dans les cellules et les fluides corporels, assure diverses fonctions biologiques essentielles, a déclaré M. Ehrlich. C’est cette dernière forme de calcium que son laboratoire a étudiée en relation avec le syndrome de Wolfram. Ce calcium à base de liquide est nécessaire à la contraction des muscles, à la fonction nerveuse et à la sécrétion d’insuline, a-t-elle déclaré.
« Le calcium est une molécule de signalisation », a dit Mme Ehrlich. « Il signale, par exemple, quand l’insuline doit être sécrétée. » La signalisation du calcium, à son tour, est régulée par des protéines de liaison au calcium, y compris le capteur neuronal de calcium-1 (NCS-1), une protéine que le laboratoire d’Ehrlich étudie depuis 20 ans. Lorsqu’un groupe de recherche européen a proposé que le NCS-1 soit impliqué dans la pathologie du syndrome de Wolfram, M. Ehrlich a commencé à étudier cette maladie.

L’ibudilast restaure le calcium intracellulaire

« La première étape a été de mieux comprendre ce que fait la protéine Wolframin », a déclaré Tom T. Fischer, un étudiant en médecine . « Dans notre modèle cellulaire qui manque de Wolframin, nous avons mesuré le calcium intracellulaire et avons trouvé que la signalisation du calcium ainsi que les fonctions cellulaires dépendantes du calcium, en particulier la sécrétion d’insuline et la viabilité cellulaire, étaient perturbées ».
Ils ont ensuite testé un certain nombre de composés médicamenteux et ont découvert que l’ibudilast et l’inhibiteur de la calpaïne restauraient le calcium intracellulaire et les fonctions cellulaires, a déclaré M. Fischer.
Avec le soutien du Fonds Blavantik pour l’innovation de Yale, l’équipe de M. Ehrlich commencera une étude sur la souris dans les six prochains mois afin de confirmer l’efficacité du médicament à corriger la signalisation du calcium et à prévenir la progression du syndrome de Wolfram. Si les résultats de cette étude animale sont prometteurs, ont déclaré les chercheurs, ils pourraient passer rapidement à des essais sur l’homme.

Traiter le diabète et les troubles bipolaires

Bien que le syndrome de Wolfram soit une maladie rare causée par des mutations génétiques dans un seul gène, il est lié à un certain nombre d’autres maladies qui pourraient être des cibles pour ce traitement, y compris le diabète et les troubles bipolaires, ont déclaré les chercheurs. « Certaines personnes atteintes de troubles bipolaires présentent également des mutations dans le Wolframin », a déclaré M. Ehrlich. « Il pourrait s’agir d’un des premiers troubles de l’humeur identifiés génétiquement – et nous allons certainement explorer davantage cette possibilité ».
Cette recherche a été publiée dans PNAS.
Source : Yale University
Crédit photo : Pexels