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Une équipe de chimistes de l’université HSE et de l’Institut Zelinsky de chimie organique a utilisé la modélisation moléculaire pour découvrir que deux médicaments connus depuis longtemps peuvent être utilisés pour lutter contre le SARS-CoV-2. Il s’agit du disulfirame, qui est utilisé pour traiter l’alcoolisme, et du nératinib, un médicament expérimental utilisé pour traiter le cancer du sein.

Deux médicaments contre le COVID-19

Les éléments structurels du virus qui sont moins sujets à mutation devraient être choisis comme cible pour un traitement potentiel. Dans le cas contraire, un médicament efficace contre une souche ne le serait plus contre une autre. Les meilleurs candidats pour cela sont les protéines conservatrices, telles que la principale protéase M pro du virus du SARS-CoV-2. En plus d’être résistante aux mutations, la M pro joue un rôle majeur dans la réplication du coronavirus, ce qui signifie que son inhibition est capable de ralentir, et même d’arrêter complètement sa reproduction à l’intérieur du corps.
Habituellement, le processus d’accostage, comme pour un port et un navire qui y entre, est utilisé pour la modélisation moléculaire dans les cas simples. Deux molécules participent à l’amarrage. L’une est appelée « ligand » (ici, il s’agit d’un médicament), et l’autre est le « récepteur » (ou site actif) de la protéine cible, comme le Mpro, qui peut être utilisé pour « accoster ». Un médicament efficace s’arrime au site actif, par des liaisons covalentes, ce qui rend l’enzyme dysfonctionnelle ou la détruit.
Pour simuler l’amarrage, les chercheurs doivent connaître la structure spatiale précise du médicament (ils sont disponibles dans des bases de données spéciales) et la configuration précise du site actif de la protéine cible. Ici, les chercheurs peuvent être confrontés aux premiers défis : il peut y avoir des dizaines, et même des centaines de ces sites, et ils ne sont pas fixés dans l’espace. C’est pourquoi l’amarrage classique ne fonctionne pas dans le cas du SARS-CoV-2.
Pour surmonter ce problème, les chimistes de l’université HSE et de l’Institut Zelinsky ont décidé d’utiliser un « on-top docking », qu’ils ont mis au point peu avant la pandémie. Ils ont décidé de ne pas se concentrer sur le site actif décrit précédemment, mais d’étudier toute la surface de la M pro protéine avec de nombreux médicaments, en espérant que les grandes puissances de calcul permettraient d’obtenir des « amarrages » utiles.
Les médicaments potentiels ont été obtenus de la base de données des médicaments approuvés par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis. Les propres algorithmes de l’équipe de recherche ont été utilisés pour la modélisation.

Quels ont été les résultats ?

Les données de modélisation ont démontré que les médicaments contenant du soufre présentent une efficacité de ligand exceptionnellement élevée au centre actif de la principale protéase Mpro du SARS-CoV-2, mais que seul le disulfirame 4 conserve des interactions stables. Le disulfirame combat le SARS-CoV-2 de deux manières. Premièrement, comme cela a été démontré in vitro avec les coronavirus du SARS et du MERS, il s’agit d’un inhibiteur covalent. En outre, il combat les symptômes du COVID-19, comme la diminution significative de la quantité de glutathion, qui est un antioxydant important. Cette carence peut entraîner des manifestations graves de cette maladie.
En plus du disulfirame, les chimistes russes ont été les premiers à prédire l’efficacité potentielle du nératinib, un inhibiteur irréversible de la tyrosine kinase, contre le SARS-CoV-2. Tout récemment, en 2017, la FDA a approuvé le nératinib comme traitement adjuvant du cancer du sein.

Comment les utiliser ?

La modélisation a montré que ces deux inhibiteurs potentiels de la principale protéase du coronavirus (Mpro) sont, vraisemblablement, covalents. Par exemple, le disulfirame peut probablement bloquer l’activité enzymatique de la Mpro par une réaction d’échange thiol-disulfure, tandis que la liaison au nératinib suggère la possibilité d’une interaction covalente, de la même manière que les inhibiteurs peptidiques covalents.
Les tests effectués le 27 juillet 2020 par Reaction Biology Corp, un laboratoire certifié aux États-Unis, ont démontré que le disulfirame inhibe réellement la Mpro à une concentration de 100 nm, ce qui a confirmé les résultats de la modélisation. Malheureusement, la deuxième substance – le nératinib – a démontré une activité sur le Mpro, mais elle était insuffisante pour un usage clinique. Le 1er septembre 2020, les cliniciens commenceront des essais de médicaments in vitro et dans des traitements expérimentaux de patients atteints du SARS-Cov-2.
Les biochimistes chinois ont mené une recherche expérimentale massive de la structures actives simultanément et indépendamment des chercheurs russes. Ils ont également détecté une activité potentielle du disulfirame sur la principale protéase Mpro du virus du SARS-CoV-2. Malheureusement, ils l’ont fait deux semaines plus tôt que les chimistes russes, de sorte que la publication dans Nature est la leur (l’article sera publié en août). Cela prouve une fois de plus l’importance de disposer de puissantes ressources informatiques pour la modélisation et de capacités pour les expériences biologiques.
Cette recherche a été publiée dans Mendeleev Communications.
Source : HSE University
Crédit photo : Pixabay

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