une-nouvelle-cible-pour-un-large-éventail-de-cancers
De nombreux types de cancers humains présentent des changements dans l’équilibre des kinases et des phosphatases. Les médicaments qui inhibent l’activité des kinases ont fait leurs preuves en clinique en tant que traitements anticancéreux, mais les phosphatases restent une cible largement sous-exploitée, principalement en raison du manque de compréhension de la manière dont elles provoquent les maladies.

Cibler les phosphatases

L’équipe de Zhong-Yin Zhang de l’université de Purdue a découvert une nouvelle « cascade de phosphatases » qui joue un rôle essentiel dans le pancréas, le foie, les reins, les poumons, le sein, la prostate, le cerveau et d’autres types de cancers. Leurs conclusions montrent qu’une phosphatase « pro-oncogène » PRL2 exerce son effet en régulant à la baisse le PTEN, une phosphatase supprimant les tumeurs, fréquemment perdue dans les cancers humains.
« Cela suggère que la PRL2 pourrait être une cible pour les médicaments anticancéreux », a déclaré Zhang, professeur distingué de chimie médicinale et directeur du Purdue Institute for Drug Discovery. « Plutôt que de cibler les kinases dans la voie PI3K-AKT, qui a connu une efficacité limitée en raison d’effets secondaires sur la cible et hors cible, nous pourrions être en mesure d’inhiber la phosphatase PRL2 et de rétablir les niveaux de PTEN pour supprimer la formation de tumeurs. C’est passionnant et cela pourrait avoir un impact sur de nombreuses formes de cancer ».
Les kinases fixent les groupes de phosphate aux protéines tandis que les phosphatases les enlèvent, et les deux ont le potentiel de changer les protéines de manière à rendre les cellules cancéreuses. L’équipe de Zhang a montré que la PRL2 élimine un phosphate de la tyrosine 336 dans le PTEN. Lorsque cela se produit, la PTEN est ubiquitaire, ou essentiellement marquée pour la dégradation, ce qui abaisse ses niveaux et sa capacité à lutter contre la progression du cancer.

Une molécule pour inhiber la PRL2

Les scientifiques ont découvert qu’une expression élevée de PRL2 est corrélée à un faible niveau de PTEN et réduit la survie des patients dans plusieurs tumeurs malignes humaines. Lorsque la PRL2 a été supprimé d’un modèle de souris prédisposé au cancer et déficient en PTEN, les niveaux de PTEN sont revenus à la normale et la progression du cancer a cessé.
« Cela nous éclaire sur la façon dont la PRL2 provoque le cancer et la valide comme cible pour la thérapie de restauration du PTEN », a déclaré Zhang. « Cela montre également le potentiel de recherche non seulement sur les kinases comme moyen d’inhiber la tumorigenèse, mais aussi sur les phosphatases ».
Le laboratoire de Zhang a déjà identifié une méthode prometteuse pour l’inhibition de la PRL2. La PRL2 fonctionne comme un trimère, et il a été démontré que la molécule Cmdp-43 perturbe la capacité de la PRL2 à se rassembler. Zhang poursuit actuellement le développement de ce médicament.
Cette recherche a été publiée dans PNAS.
Source : Purdue University
Crédit photo sur Unsplash : Drew Hays