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Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude font progresser la compréhension d’un traitement potentiel de la maladie d’Alzheimer. Ces travaux se concentrent sur l’endocytose associée à la LC3 (LANDO) et son rôle dans la neuroinflammation. Les chercheurs ont précédemment découvert la voie LANDO dans les cellules microgliales, les principales cellules immunitaires du cerveau et du système nerveux central.

Un traitement potentiel de la maladie d’Alzheimer

Les scientifiques ont découvert que lorsque les gènes nécessaires à cette voie sont supprimés, la progression de la maladie d’Alzheimer s’accélère dans un modèle de souris. Les chercheurs ont également montré que LANDO protège contre la neuroinflammation, l’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
Tout en poursuivant l’étude de LANDO, les chercheurs ont identifié une nouvelle fonction de la protéine ATG16L. Cette protéine est essentielle pour l’autophagie, le processus normal par lequel une cellule recycle ses composants pendant les périodes de stress ou de privation d’énergie. Si l’ATG16L est importante pour l’autophagie, elle peut également jouer un rôle dans LANDO. Les chercheurs ont découvert que si une région de l’ATG16L appelée domaine WD est supprimée, LANDO est inhibé tandis que l’autophagie se poursuit.
« Nous avons découvert cette voie dans le contexte de la recherche sur les tumeurs cérébrales, mais elle a des implications majeures pour les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives », a déclaré l’auteur principal Douglas Green. »Nous avons montré qu’une carence en LANDO, combinée au vieillissement, peut conduire à la maladie d’Alzheimer chez un modèle de souris, et il y a des preuves qui suggèrent que cela pourrait également être le cas chez l’homme ».

Un modèle pour la recherche sur la maladie d’Alzheimer

La plupart des modèles de souris utilisés dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer reposent sur des modifications génétiques pour recréer cette maladie. Pour ce travail, les chercheurs ont utilisé un nouveau modèle présentant une déficience spécifique du seul domaine ATG16L de la maladie d’Alzheimer. Cela signifie que ce modèle effectue normalement l’autophagie mais ne possède pas la voie LANDO.
À l’âge de deux ans, les souris présentent des symptômes et une pathologie qui imitent la maladie d’Alzheimer humaine. Ce modèle spontané de la maladie d’Alzheimer associé à l’âge est le premier créé par la suppression d’un domaine protéique unique (WD sur ATG16L), qui n’était pas associé auparavant à la maladie d’Alzheimer.
Les chercheurs ont également analysé des échantillons de tissus humains de la maladie d’Alzheimer, en examinant l’expression des protéines qui régulent LANDO, dont ATG16L. L’expression de ces protéines est diminuée de plus de 50% chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cette découverte montre une corrélation entre la façon dont une déficience en LANDO combinée au vieillissement peut conduire à la maladie d’Alzheimer chez le modèle de souris et chez l’homme.

Une stratégie de traitement émerge

La réduction de la neuroinflammation a été proposée comme un moyen potentiel de traiter la maladie d’Alzheimer. Pour traiter leur nouveau modèle de souris, les chercheurs ont utilisé un composé qui inhibe l’inflammasome, un complexe de protéines qui active les réactions immunitaires pro-inflammatoires. Les scientifiques ont ciblé l’inflammasome responsable de la neuroinflammation chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont établi le profil du comportement du modèle et ont trouvé des preuves d’une amélioration de la cognition et de la mémoire en plus d’une diminution de la neuroinflammation.
« Ce travail solidifie l’endocytose associée à la LC3 (LANDO) comme une voie qui empêche l’inflammation et la production de cytokines inflammatoires dans le système nerveux central », a déclaré le premier auteur Bradlee Heckmann. »Alors que la plupart des données sur LANDO suggèrent un rôle significatif dans les maladies neuroinflammatoires et neurodégénératives, il y a aussi une forte possibilité qu’il soit ciblé comme thérapie contre le cancer ou même les maladies infectieuses qui dépendent de processus similaires pour la survie ».
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : St. Jude Children’s Research Hospital
Crédit photo : Pixbay

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