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Apparu pour la première fois fin 2019 dans la ville de Wuhan, en Chine, le virus SARS-CoV-2 continue de provoquer des maladies et des décès dans le monde entier. Les chercheurs et les scientifiques ont étudié de multiples solutions pour traiter le COVID-19, y compris la reconversion de médicaments approuvés. Ces recherches mettent en évidence des options de traitement très prometteuses.
Une équipe de chercheurs de la Pritzker School of Molecular Engineering (PME) de l’université de Chicago a utilisé des simulations informatiques de pointe pour identifier un médicament préexistant qui pourrait accélérer la mise au point d’une solution à cette pandémie mondiale.

La Mpro contre l’Ebselen

Début février, préoccupés par la progression rapide de cette pandémie, le professeur Juan de Pablo et ses étudiants ont utilisé leur expertise en modélisation moléculaire pour aider à trouver un traitement contre cette maladie. Ils n’étaient pas les seuls. D’autres groupes à travers le monde commençaient à utiliser des superordinateurs pour cribler rapidement des milliers de composés préexistants en vue d’une utilisation potentielle contre le virus du SARS-CoV-2.
« En raison du grand nombre de composés considérés dans les cribles à haut débit, ces calculs doivent nécessairement comporter un certain nombre de simplifications, et les résultats doivent ensuite être évalués à l’aide d’expériences et de calculs plus raffinés », a expliqué M. de Pablo.
Les chercheurs se sont d’abord efforcés à trouver une faiblesse dans le virus à cibler. Ils ont choisi sa principale protéase : Mpro. La Mpro est une enzyme clé du coronavirus qui joue un rôle central dans le cycle de vie de ce virus. Elle facilite la capacité du virus à transcrire son ARN et à répliquer son génome dans la cellule hôte.
L’Ebselen est un médicament pharmaceutique qui semble prometteur comme arme contre la Mpro. L’Ebselen est un composé chimique ayant des propriétés antivirales, anti-inflammatoires, antioxydantes, bactéricides et protectrices des cellules. L’Ebselen est utilisé pour traiter de nombreuses maladies, notamment les troubles bipolaires et la perte d’audition. En combinaison avec de l’argent, l’Ebselen traite cinq bactéries à Gram négatif résistantes aux antibiotiques, cliniquement difficiles à gérer. Plusieurs essais cliniques ont prouvé son innocuité pour l’homme.

Comment il fonctionne

de Pablo et ses étudiants ont entrepris de développer des modèles détaillés de cette enzyme et du médicament. En utilisant ces modèles et des simulations sophistiquées sur un superordinateur, ils ont découvert que la petite molécule d’Ebselen est capable de diminuer l’activité de Mpro de deux manières différentes.
« En plus de se lier au site catalytique de l’enzyme, l’Ebselen se lie aussi fortement à un site distant, ce qui interfère avec la fonction catalytique de l’enzyme en s’appuyant sur un mécanisme dans lequel l’information est transportée d’une région d’une grande molécule à une autre région éloignée de celle-ci par de subtiles réorganisations structurelles », explique M. de Pablo.
Cette découverte a été particulièrement importante car elle a permis d’expliquer l’efficacité potentielle de l’Ebselen en tant que médicament reconverti, et elle a révélé une nouvelle vulnérabilité du virus qui n’était pas connue auparavant et qui pourrait être utile pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre le COVID-19.
En travaillant pendant de longues heures, l’équipe a terminé son travail en un peu plus de deux mois et a soumis son manuscrit aux archives publiques de la recherche en avril pour que d’autres personnes puissent l’examiner.

Développement potentiel de médicaments

La découverte de ces deux sites de liaison par l’équipe de recherche semble prometteuse pour l’Ebselen, qui pourrait devenir un nouveau médicament de pointe pour la conception et le développement de nouveaux inhibiteurs de Mpro et le traitement du COVID-19. Motivés par leurs découvertes, de Pablo et son élève s’empressent de souligner qu’il reste encore beaucoup de travail à faire.
« La principale protéase est l’une des nombreuses protéines du virus qui pourraient être ciblées par les médicaments préexistants et reconvertis, et il y a des milliers de composés à prendre en considération », explique de Pablo. « Nous étudions systématiquement chacune des protéines impliquées dans la fonction de ce  virus et nous étudions leurs vulnérabilités et leurs réponses à un large éventail de médicaments ».
De Pablo et son équipe publieront bientôt une étude complète du complexe RBD/ACE2 du virus et d’un autre médicament qui promet d’interférer avec la liaison du virus aux cellules.
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : University of Chicago
Crédit photo : Pixabay