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Une collaboration internationale de chercheurs de plus de 80 pays est parvenue à la conclusion que la chloroquine (CQ) et l’hydroxchloroquine (HCQ) n’apporteront probablement pas de bénéfice clinique contre le COVID-19. Dans un nouveau document de commentaire corédigé par le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, M.D., Ph.D., un groupe de scientifiques décrit de multiples études récentes avec des organes humains sur des puces et d’autres modèles in vitro multi-tissus, des souris, des hamsters et des primates non humains, qui indiquent toutes fortement que ces médicaments n’ont pas l’efficacité suggérée par les résultats antérieurs obtenus dans le cadre d’études in vitro avec des lignées cellulaires cultivées.

L’hydroxchloroquine et la chloroquine seraient inefficaces

« Compte tenu de l’urgence de trouver un traitement pour COVID-19, la reconversion des médicaments existants est une approche plus rapide que le développement de médicaments complètement nouveaux à partir de zéro. Mais, comme nous l’avons vu, le battage médiatique autour de l’hydroxychloroquine et de la chloroquine comme thérapies potentielles était basé sur des études qui ne reflétaient pas précisément leurs effets chez l’homme », a déclaré M. Ingber, qui est également professeur de biologie vasculaire Judah Folkman à la faculté de médecine de Harvard et à l’hôpital pour enfants de Boston, et professeur de bio-ingénierie à la John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) de Harvard.
Les qualifier de « médicaments miracles » avant qu’ils n’aient fait l’objet d’une évaluation systématique et approfondie a été extrêmement préjudiciable à la lutte contre le COVID-19. Dans cet article, des auteurs travaillant dans des laboratoires indépendants du monde entier mettent en avant de multiples études qui suggèrent toutes que ces médicaments n’auraient jamais dû être considérés comme des traitements efficaces ».
En février 2020, alors que l’épidémie de COVID-19 prenait de la vitesse, l’Organisation mondiale de la santé (OMS) a réuni un groupe de travail ad hoc de scientifiques pour encourager le libre accès aux données, aider à éviter la duplication des efforts et réduire le recours à l’expérimentation animale dans la recherche de traitements pour l’infection par le SARS-CoV-2. Des études préliminaires menées à l’aide de cellules Vero cultivées, qui sont dérivées de cellules rénales extraites d’un singe vert africain, ont suggéré que la CQ et l’HCQ pourraient réduire la probabilité ou la gravité de l’infection par le SARS-CoV-2. Cependant, il est bien connu que des cellules cultivées dans un plat, en particulier celles d’une espèce non humaine, sont un piètre substitut du corps humain.

Avec des souris

Des souris sont régulièrement utilisées pour tester des médicaments potentiels, mais ces animaux sont naturellement résistants au SARS-CoV-2 ; par conséquent, soit le virus doit être adapté pour être plus infectieux, soit l’état naturel des souris doit être modifié pour permettre l’infection, ces deux éléments pouvant compromettre la pertinence des résultats obtenus dans le cadre de ces études.
Néanmoins, les travaux du coauteur Matthew Frieman, docteur en microbiologie et immunologie, professeur agrégé à la faculté de médecine de l’université du Maryland, ont démontré que lorsque des souris avaient été injectées avec de la CQ ou de HCQ, puis exposées à une souche du SARS-CoV adaptée aux souris, l’inflammation pulmonaire des souris traitées était réduite par rapport aux souris non traitées. Cependant, il n’y avait aucune différence dans la quantité de virus présente dans leurs poumons, ce qui suggère que la CQ et l’HCQ n’ont pas produit d’effet antiviral efficace in vivo.
Dans un effort pour fournir des données plus précises sur l’activité potentielle de ces médicaments chez les humains que celles qui pourraient être obtenues à partir de cellules ou de souris in vitro, les coauteurs du nouvel article ont supervisé des projets de recherche dans plusieurs pays différents qui ont évalué l’activité anti-SARS-CoV-2 de la CQ et de l’HCQ dans des puces d’organes humaines et d’autres modèles de tissus humains in vitro plus complexes, ainsi que des hamsters et deux espèces de primates non humains.

Avec des organes sur puces et des hamsters 

Des puces à poumon humain mises au point à l’Institut Wyss et commercialisées par Emulate, Inc. ont été utilisées pour tester l’effet de la CQ sur des cellules pulmonaires infectées par des pseudovirus du SARS-CoV-2 (particules de lentivirus conçues pour exprimer la protéine de pointe du SARS-CoV-2). La CQ n’a pas inhibé de manière significative la réplication des virus pseudotypés SARS-CoV-2 dans ces cellules pulmonaires, et des découvertes plus récentes ont confirmé que la CQ est également inefficace.
Entre-temps, en France, une équipe de recherche de l’Inserm a mis au point un autre système complexe de modèle in vitro humain appelé MucilAir, qui est dérivé de cellules primaires nasales ou bronchiques différenciées et cultivées sous une interface air/liquide. En accord avec les résultats de l’Institut Wyss, l’Inserm a conclu que le HCQ n’inhibe pas de manière significative l’infection par le SARS-CoV-2 dans son modèle de tissu respiratoire humain.
Contrairement aux souris, les hamsters sont naturellement sensibles au virus du SARS-CoV-2, et fournissent donc un modèle plus précis de l’infection humaine chez ces rongeurs. Des groupes indépendants de la Katholieke Universiteit (KU) Leuven, en Belgique, et des Rocky Mountain Laboratories (RML) dans le Montana, aux États-Unis, ont étudié les effets de l’HCQ chez le hamster, soit seul, soit en combinaison avec l’azithromycine, un antibiotique également censé aider à traiter le COVID-19 chez l’homme.
Dans les études de la KU Leuven, les hamsters infectés qui ont reçu de l’HCQ seul n’ont pas montré une réduction significative de l’ARN viral détectable dans leurs poumons, et les hamsters qui ont reçu de l’HCQ avec de l’azithromycine ont montré une augmentation de l’ARN viral de 3 fois. Les études de la RML ont testé l’efficacité de l’HCQ à la fois comme prophylactique pour prévenir l’infection par le SARS-CoV-2 et comme traitement post-infection, et n’ont révélé aucune différence significative dans l’infection, la progression de la maladie, la réplication virale ou l’excrétion du virus entre les groupes traités par l’HCQ et les groupes de contrôle.

Des macaques avec ou sans l’azithromycine

Le test de ces médicaments chez les primates non humains est un grand pas en avant par rapport au test chez l’homme, et deux groupes ont évalué l’effet de l’HCQ sur l’infection par le SARS-CoV-2 chez deux espèces de primates différentes. Les chercheurs de l’Inserm ont étudié des macaques de Buffon et n’ont trouvé aucun bénéfice anti-viral ou clinique significatif de l’HCQ lorsqu’elle est administrée de manière prophylactique ou après l’infection, à plusieurs doses différentes, et avec ou sans l’azithromycine.
Les charges virales dans les voies respiratoires de ces animaux, les lésions observées par tomodensitométrie thoracique et les signes cliniques étaient comparables dans les groupes traités et non traités. Les chercheurs du RML ont mené des études similaires chez les macaques rhésus et ont constaté que les animaux des groupes traités et des groupes de contrôle développaient une maladie légère à modérée similaire, tant lors de l’administration prophylactique de l’HCQ qu’après l’infection, et présentaient une réplication et une excrétion du SARS-CoV-2 indifférenciables dans leurs voies respiratoires inférieures et supérieures.

Investir dans d’autres options

« Le fait que toutes ces études dans différents modèles aient produit les mêmes résultats est une preuve vraiment convaincante que ces médicaments ont très peu de chances d’être efficaces chez l’homme, et nous devrions investir notre temps et notre énergie dans l’exploration d’autres options », a déclaré M. Frieman. L’Institut Wyss collabore également avec le laboratoire de Frieman sur un projet financé par la DARPA pour identifier et tester d’autres médicaments qui peuvent être réutilisés pour traiter ou prévenir le COVID-19.
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
Crédit photo : Pexels

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Une collaboration internationale de chercheurs de plus de 80 pays est parvenue à la conclusion que la chloroquine (CQ) et l'hydroxchloroquine (HCQ) n'apporteront probablement pas de bénéfice clinique contre le COVID-19. Dans un nouveau document de commentaire corédigé par le directeur fondateur de Wyss, Donald Ingber, M.D., Ph.D., un...