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Une crise cardiaque peut laisser des cicatrices et des raideurs permanentes sur certaines parties du cœur, ce qui entraîne une invalidité prolongée et une progression potentielle vers l’insuffisance cardiaque. Des scientifiques ont étudié différentes façons de réparer ou de régénérer ces tissus cardiaques endommagés, avec un succès limité.

Une biomolécule pour guérir les tissus cardiaques

Mais une nouvelle étude du chimiste Matthew Disney, PhD, de Scripps Research, montre qu’en ciblant une biomolécule essentielle qui surgit dans le muscle cardiaque défaillant, il serait possible de guérir un jour les tissus cardiaques endommagés avec des médicaments.
Dans une étude Disney décrit la découverte des premiers composés capables de relancer la production cellulaire d’un facteur appelé VEGF-A, abréviation de vascular endothelial growth factor A, dans des modèles cellulaires. Les recherches menées depuis de nombreuses années ont montré que le VEGF-A agit comme un signal pour les cellules souches, les amenant à reconstruire les vaisseaux sanguins et les muscles dans les tissus cardiaques endommagés, et à améliorer la circulation sanguine.
Cibler les ARN, « l’intermédiaire » entre les gènes et la production de protéines, est logique, mais le faire avec des médicaments était autrefois jugé impossible. On a longtemps pensé que les ARN étaient de mauvaises cibles pour les médicaments à petites molécules en raison de leur composition simple à quatre bases et de leur forme dynamique. Au fil des ans, Disney et ses collègues ont développé une série d’outils informatiques et chimiques conçus pour surmonter ces obstacles.

Analyser la voie qui fait taire une protéine 

« Lors d’une crise cardiaque, la blessure fait taire des protéines qui pourraient favoriser la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins sains », explique Disney. « Nous avons analysé l’ensemble de la voie pour savoir comment une protéine est réduite au silence, puis nous avons utilisé cette information pour déterminer comment revigorer son expression ».
L’auteur principal, Hafeez Haniff, a analysé la génomique sous-jacente à la production de VEGF-A pour évaluer les cibles optimales des médicaments à ARN, en collaboration avec des scientifiques d’AstraZeneca. L’équipe a sélectionné un précurseur de micro-ARN appelé pre-miR-377, qui agit comme un variateur d’intensité pour la production de VEGF-A dans le muscle cardiaque défaillant.
Ils ont ensuite utilisé les outils informatiques et chimiques de Disney, en conjonction avec un ensemble varié de composés de la collection d’AstraZeneca, à la recherche de partenaires chimiques capables de se lier sélectivement aux principales caractéristiques structurelles conservées du pré-miR-377. « Une spécificité remarquable sur la cible est obtenue en combinant un composé actif avec d’autres molécules auxiliaires », explique M. Haniff.

Reprogrammer une cellule 

« Nous avons livré un composé à petite molécule de plomb pour reprogrammer le logiciel de la cellule afin de la forcer à réexprimer le VEGF-A », dit Disney. « Transformer le TGP-377 en un médicament potentiel qui atteindra les patients demandera beaucoup plus de temps et de recherche. » Disney a qualifié leur succès de « cas test » qui montre qu’il est possible de développer de manière fiable et prévisible des composés médicinaux pour des cibles ARN prédéfinies et d’induire la production de protéines dans des modèles cellulaires.
« La capacité à concevoir de petites molécules capables d’interagir avec l’ARN et de le moduler pourrait ouvrir nouvelles voies pour cibler de nouveaux mécanismes pathologiques difficiles qui étaient auparavant considérées comme infranchissables », déclare Malin Lemurell, qui est responsable de la chimie médicinale chez AstraZeneca. « Cette recherche a permis de générer des composés outils de qualité qui seront utiles pour approfondir ce mode d’action ».
En raison du criblage à grande échelle effectué pour identifier le TGP-377, M. Disney indique que le groupe a multiplié par 20 l’ensemble des données relatives aux petites molécules connues se liant à l’ARN en général, avec des implications pour de multiples maladies incurables.

Des médicaments à ARN pour presque toutes les maladies

« Il existe des cibles potentielles des médicaments à ARN pour presque toutes les maladies. » Selon Disney. « Nous disposons maintenant d’une boîte à outils beaucoup plus importante pour rechercher des molécules phares ayant un potentiel médicinal. »
Cette recherche a été publiée dans Nature Chemistry.
Source : Scripps Research
Crédit photo : RawPixel

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