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La thérapie génique repose généralement sur des virus, tels que l’adéno-associé virus (AAV), pour délivrer des gènes dans une cellule. Dans le cas des thérapies géniques basées sur CRISPR, des ciseaux moléculaires peuvent alors découper un gène défectueux, ajouter une séquence manquante ou modifier temporairement son expression, mais la réponse immunitaire de l’organisme à l’AAV peut contrecarrer toute cette manipulation.

Un système basé sur CRISPR

Pour surmonter cet obstacle, des chercheurs de l’université de Pittsburgh ont créé un système qui utilise CRISPR d’une manière différente. Leur système supprime brièvement les gènes qui sont liés à la production d’anticorps AAV afin que le virus puisse délivrer sa cargaison sans entrave.
« De nombreux essais cliniques échouent à cause de la réponse immunitaire contre la thérapie génique AAV », a déclaré le coauteur de cette étude, Samira Kiani, professeur associé de pathologie. « Et puis vous ne pouvez pas réadministrer un vaccin parce que les gens ont développé une immunité ».
Kiani et son collaborateur Mo Ebrahimkhani, professeur associé de pathologie, ont donc entrepris de modifier l’expression des gènes liés à la réponse immunitaire de l’organisme à l’AAV. Mais ce gène est important pour le fonctionnement normal du système immunitaire, c’est pourquoi les chercheurs ne voulaient pas l’arrêter pour toujours, juste le tasser momentanément.
Comme CRISPR est un système si pratique pour modifier le génome, ces deux chercheurs ont pensé qu’ils pourraient l’utiliser pour modifier les interrupteurs principaux qui orchestrent les gènes impliqués dans la réponse immunitaire. « Nous faisons d’une pierre deux coups », a déclaré M. Ebrahimkhani. « Vous pouvez utiliser CRISPR pour faire votre thérapie génique, et vous pouvez aussi utiliser CRISPR pour contrôler la réponse immunitaire. »
Lorsque les chercheurs ont traité des souris avec leur système de suppression immunitaire contrôlé par CRISPR et les ont ensuite exposées à nouveau à l’AAV, ces animaux n’ont pas produit plus d’anticorps contre le virus. Ces animaux étaient plus réceptifs à la thérapie génique délivrée ultérieurement par l’AAV que les témoins.

Un fort potentiel pour cette technique

Au-delà de la thérapie génique, cette étude montre également que la suppression immunitaire basée sur CRISPR peut prévenir ou traiter la septicémie chez les souris, soulignant le potentiel de cet outil à être largement utile pour une série de conditions inflammatoires, y compris la tempête de cytokines et le syndrome de détresse respiratoire aiguë, qui peuvent tous deux être associés au COVID-19, bien que d’autres études soient nécessaires pour mettre au point des dispositifs de sécurité.
« Le principal objectif de cette étude était de développer des outils basés sur CRISPR pour les conditions inflammatoires », a déclaré l’auteur principal de cette étude, Farzaneh Moghadam, un étudiant en doctorat dans le laboratoire de Kiani. « Mais lorsque nous avons examiné des échantillons de moelle osseuse, nous avons vu que le groupe traité avec notre outil présentait une réponse immunitaire plus faible à l’AAV que le groupe témoin. C’était très intéressant, alors nous avons commencé à explorer comment cet outil contribue à la formation d’anticorps contre l’AAV et pourrait potentiellement répondre aux problèmes de sécurité et d’efficacité des essais de thérapie génique ».
Kiani a cofondé SafeGen Therapeutics dans le but d’amener cette technologie en clinique.
Cette recherche a été publiée dans Nature Cell Biology.
Source : University of Pittsburg
Crédit photo : Pexels

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