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La dégénérescence lobaire frontotemporale (DLF) est un type de démence qui apparaît plus tôt dans la vie que la maladie d’Alzheimer (MA). La DLF et la MA, ainsi que plusieurs autres maladies neurodégénératives, sont toutes deux marquées par l’apparition et le regroupement de la protéine « tau » dans les cellules nerveuses. Cependant, il existe encore plusieurs aspects que nous devons comprendre.

Les maladies neurodégénératives

Maintenant, une équipe de chercheurs de diverses universités et hôpitaux japonais a découvert des détails moléculaires cruciaux concernant l’activité de tau, ce qui promet de révolutionner le traitement des maladies neurodégénératives induites par tau.
Les maladies neurodégénératives induites par tau comprennent non seulement la DLF et la MA, mais aussi toute une série d’affections comme la sclérose latérale amyotrophique (SLA), la paralysie supranucléaire progressive (PSP) et la dégénérescence corticobasale (CBD). De nombreuses personnes de différents groupes d’âge sont touchées par ces maladies induites par tau, mais une stratégie thérapeutique efficace contre l’agrégation de tau n’est pas encore disponible.
Une des raisons de cette lacune est que, malgré les efforts et les ressources investis, le mécanisme exact de l’action de tau à l’intérieur de la cellule n’est toujours pas clair. Savoir cela nous aidera à définir une stratégie de traitement appropriée.

Des mécanismes plus subtils

L’équipe de recherche dirigée par le Dr Shinsuke Ishigaki de l’École supérieure de médecine de l’Université de Nagoya, a maintenant découvert de nouvelles couches de complexité cachées dans les activités cellulaires de tau. Les chercheurs font état d’un nouveau rôle du tau qui est spécifique aux maladies du spectre des DLF et, selon leurs conclusions ces mécanismes plus subtils contribuent spécifiquement au développement des maladies telles que les DLF, la SLA, la PSP et la CBD, mais pas dans la MA et les maladies de Pick.
Cependant, si ces recherches mettent tau en évidence, tout a commencé avec une autre protéine apparentée. Le Dr Ishigaki explique les raisons qui ont conduit à leur question d’étude : « plus tôt, en étudiant des modèles de souris DLF, nous avons découvert que deux protéines en interaction, fusionnées dans le sarcome (FUS) et le facteur d’épissage, riche en proline et en glutamine (SFPQ), étaient importantes pour la génération de tau fonctionnelle. L’interaction entre FUS et SFPQ à l’intérieur du noyau est perturbée en raison de mutations dans les résultats de FUS en neurodégénérescence par l’accumulation d’une variante dysfonctionnelle « tau à 4 répétitions », provoquant un DLF chez la souris ».
Sur la base de leurs résultats, les chercheurs ont proposé un modèle unique d’accumulation déséquilibrée de tau » dans les cellules. Selon ce nouveau modèle, le FUS et le SFPQ régulent la transformation du MAPT, le gène qui « code » tau, notamment en supprimant une région génétique appelée exon 10. Dans des conditions normales, l’équilibre dans le rapport des variantes « tau à 4 répétitions » et « tau à 3 répétitions » est maintenu par MAPT.

Concevoir de nouveaux traitements

En cas de maladie, la transformation des MAPT est entravée, ce qui entraîne une augmentation incontrôlée de la quantité de tau à 4 répétitions. Il est intéressant de noter qu’un niveau accru de tau à 4 répétitions provoque des maladies du spectre de la DLF, mais pas dans la maladie d’Alzheimer ou la maladie de Pick chez l’homme.
Maintenant que nous savons comment tau provoque spécifiquement les maladies du spectre de la DLF, nous pouvons concevoir une stratégie de traitement de ces maladies qui pourrait « cibler » les facteurs impliqués dans ce processus, comme tau à 4 répétitions ou les protéines de FUS/SFPQ », conclut le Dr Ishigaki.
Cette recherche a été publiée dans Brain.
Source : Nagoya University
Crédit photo : Pexels