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La dystrophie myotonique de type I est le type de dystrophie musculaire le plus fréquent chez l’adulte. Les personnes atteintes héritent de segments d’ADN répétés qui conduisent à l’accumulation toxique d’ARN répétitif, le messager qui transporte la recette d’un gène vers la machine de fabrication des protéines de la cellule. En conséquence, les personnes nées avec une dystrophie myotonique présentent une perte et une faiblesse musculaires progressives ainsi qu’une grande variété d’autres symptômes débilitants.

Utiliser une nouvelle sorte de CRISPR pour modifier l’ARN

CRISPR-Cas9 est une technique de plus en plus utilisée pour corriger les défauts génétiques (ADN) qui sont à l’origine de diverses maladies. Il y a quelques années, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Californie à San Diego ont réorienté cette technique pour modifier l’ARN selon une méthode qu’ils appellent le ciblage de l’ARN Cas9 (RCas9).
Dans une nouvelle étude, l’équipe démontre qu’une dose de thérapie génique RCas9 peut déchiqueter l’ARN toxique et inverser presque complètement les symptômes dans un modèle murin de dystrophie myotonique. « De nombreuses autres maladies neuromusculaires graves, telles que la maladie de Huntington et la SLA, sont également causées par une accumulation similaire d’ARN », a déclaré l’auteur principal Gene Yeo, docteur en médecine. »Il n’existe pas de remède pour ces maladies ».
Normalement, CRISPR-Cas9 fonctionne en dirigeant une enzyme appelée Cas9 pour couper un gène cible spécifique (ADN), permettant ainsi aux chercheurs d’inactiver ou de remplacer ce gène. Le RCas9 fonctionne de manière similaire, mais Cas9 est guidé vers une molécule d’ARN au lieu de l’ADN.
Dans une étude réalisée en 2016, l’équipe de Yeo a démontré que RCas9 fonctionnait pour suivre l’ARN dans les cellules vivantes. Dans une étude de 2017 sur des modèles de laboratoire et des cellules provenant de patients, les chercheurs ont utilisé RCas9 pour éliminer 95 % de l’ARN aberrant lié à la dystrophie myotonique de type 1 et de type 2, un type de SLA et de la maladie de Huntington.
L’étude actuelle fait progresser la thérapie RCas9, en inversant la dystrophie myotonique de type 1 dans un organisme vivant : un modèle murin de cette maladie. L’approche est un type de thérapie génique. L’équipe a conditionné RCas9 dans un virus non infectieux, qui est nécessaire pour délivrer l’enzyme e déchiqueter l’ARN à l’intérieur des cellules. Ils ont administré aux souris une dose unique de cette thérapie ou un traitement simulé.

Tester cette thérapie chez l’homme

RCas9 a réduit les répétitions aberrantes d’ARN de plus de 50 %, variant un peu en fonction du tissu, et les souris traitées contre la dystrophie myotonique sont devenues essentiellement impossibles à distinguer des souris saines.
« Cela ouvre les voies pour commencer à tester le ciblage de l’ARN CRISPR-Cas9 comme approche potentielle pour traiter d’autres maladies génétiques humaines – il y en a au moins 20 qui sont causées par l’accumulation d’ARN répétitifs », a déclaré M. Yeo.
Il reste à voir si les thérapies basées sur RCas9 fonctionneront chez l’homme, ou si elles pourraient provoquer des effets secondaires délétères, comme par exemple provoquer une réaction immunitaire indésirable. Des études précliniques comme celle-ci aideront l’équipe à déterminer les toxicités potentielles et à évaluer l’exposition à long terme.

Une société pour accélérer le développement de cette technique

En 2017, Yeo a co-fondé une société appelée Locanabio pour accélérer le développement de CRISPR-Cas9, qui cible l’ARN, par des tests précliniques et des essais cliniques pour le traitement de la dystrophie myotonique et d’autres maladies potentielles.
Cette recherche a été publiée dans Nature Biomedical Engineering.
Source : University of California – San Diego
Crédit photo sur Unsplash : Ricky Kharawala