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De nouvelles découvertes suggèrent que l’apparition tardive de la maladie d’Alzheimer, est due à des changements épigénétiques – comment et quand certains gènes sont activés et désactivés.

Des changements épigénétiques

Ces recherches menées par Raffaella Nativio, Shelley Berger, et Nancy Bonini, ont utilisé des tissus cérébraux post-mortem pour comparer des cellules cérébrales, jeunes et âgées en bonne santé, à celles de personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’équipe a trouvé des preuves que des régulateurs épigénétiques désactivent les voies de protection, et permettent des voies favorables à cette maladie chez les personnes atteintes.
« Ces cinq dernières années ont vu de grands efforts, pour développer des thérapies pour traiter la maladie d’Alzheimer, mais malheureusement, ils ont échoué pour traiter les humains », a déclaré M. Berger. « Nous essayons une approche complètement différente pour révéler les changements critiques dans les cellules du cerveau, et nos découvertes montrent que les changements épigénétiques sont à l’origine de cette maladie ».
Les changements épigénétiques modifient l’expression des gènes, sans mutation de l’ADN, mais plutôt en marquant les protéines qui protègent l’ADN, appelées histones. L’activité des régulateurs épigénétiques peut être inhibée par des médicaments, et nous sommes donc enthousiastes à l’idée qu’il puisse s’agir d’une faiblesse de la maladie d’Alzheimer, qui pourrait être attaqué par de nouvelles thérapies », a ajouté M. Berger.
Dans cette étude, les chercheurs ont intégré de nombreuses approches de pointe à grande échelle d’analyses d’ARN, de protéines et d’épigénomique de cerveaux humains post-mortem, pour examiner les voies moléculaires impliquées dans la maladie d’Alzheimer. Ils ont découvert une régulation à la hausse des gènes liés à la transcription et à la chromatine, notamment des histones acétyltransférases centrales pour les marques qui ouvrent la chromatine (marques appelées acétylation de la lysine 27 et 9 sur l’histone H3, ou H3K27ac et H3K9ac).

Une reconfiguration du paysage épigénomique

Le dépistage protéomique a également mis en évidence ces marques, comme étant amplifiées dans la maladie d’Alzheimer. Ces résultats ont été testés fonctionnellement sur un modèle de drosophile, pour montrer que l’augmentation de ces marques, exacerbait les effets associés à la maladie d’Alzheimer.
Ces résultats suggèrent que la maladie d’Alzheimer implique une reconfiguration du paysage épigénomique, les marques H3K27ac et H3K9ac affectant les voies de cette maladie, en perturbant les boucles de rétroaction des gènes de transcription et de chromatine. L’identification de ce processus met en évidence des stratégies potentielles, de modulation de ces marques pour le traitement de cette maladie à un stade précoce.
Cette recherche s’appuie sur une étude précédente publiée par l’équipe en 2018. Comme cette étude, ils ont comparé le paysage épigénomique de cette maladie à des sujets témoins cognitivement normaux, jeunes et âgés. L’équipe a décrit l’enrichissement à l’échelle du génome d’une autre marque d’acétylation de la lysine 16 sur l’histone H4 (H4K16ac).

La maladie d’Alzheimer entraîne des pertes de H4K16ac

L’histone H4K16ac est une modification clé de la santé humaine car elle régule les réponses cellulaires au stress et aux lésions de l’ADN. L’équipe a découvert que, si le vieillissement normal entraîne une augmentation de H4K16ac, dans de nouvelles positions le long du génome et une augmentation là où il est déjà présent, en revanche, la maladie d’Alzheimer entraîne des pertes de H4K16ac à proximité des gènes liés au vieillissement et à cette maladie.
« Globalement, nous avons constaté dans l’étude précédente que certaines marques d’acétylation protègent le cerveau pendant le vieillissement normal, alors que, de façon frappante, dans notre nouvelle étude, nous avons constaté, que d’autres marques d’acétylation sont à l’origine de maladies. La prochaine étape consiste à identifier les mécanismes qui sous-tendent ces voies de protection et de dégradation, ce qui permettra d’adopter une approche plus ciblée pour la thérapie de la maladie d’Alzheimer », a déclaré M. Nativio.
Cette recherche a été publiée dans Nature Genetics.
Source :
Crédit photo : StockPhotoSecrets 

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