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La réponse immunitaire aux infections est un équilibre délicat. Il faut juste assez d’action pour éliminer les bactéries ou les virus incriminés, mais pas au point que notre propre corps subisse des dommages collatéraux.

La molécule GIV est un frein

Les macrophages sont des cellules immunitaires de première ligne, qui détectent les agents pathogènes, et déclenchent une réaction inflammatoire si nécessaire. Il est essentiel de comprendre comment les macrophages déterminent quand il faut se donner à fond et quand il faut rester calme, pour trouver de nouveaux moyens de trouver le bon équilibre, en particulier dans les cas où l’inflammation va trop loin, comme dans les cas de septicémie, de colite et d’autres maladies auto-immunes.
Dans une étude, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Californie à San Diego ont découvert qu’une molécule appelée Girdin, ou GIV, agit comme un frein sur les macrophages. Lorsque l’équipe a supprimé le gène GIV des macrophages des souris, les cellules immunitaires ont rapidement réagi de manière excessive à des bactéries, même en petites quantités, ou à une toxine bactérienne. Les souris atteintes de colite et de septicémie ont connu un sort plus grave lorsque le gène GIV était absent de leurs macrophages.
Les chercheurs ont également créé des peptides qui imitent le gène GIV, leur permettant de freiner les macrophages des souris sur commande. Lorsqu’elles ont été traitées avec ce peptide imitant le gène GIV, la réponse inflammatoire des souris a été atténuée.

Les cytokines peuvent faire plus de mal que de bien

« Lorsqu’un patient meurt d’une septicémie, il ne meurt pas à cause de la bactérie, mais d’une réaction excessive de son système immunitaire », a déclaré l’auteur principal Pradipta Ghosh. C’est similaire à ce que nous observons maintenant avec les dangereuses « tempêtes de cytokines » qui peuvent résulter d’une infection par le nouveau coronavirus SARS-CoV-2. Les macrophages, et les cytokines qu’ils produisent, sont les propres agents de stimulation immunitaire de l’organisme et, lorsqu’ils sont produits en quantités excessives, ils font plus de mal que de bien ».
En approfondissant le mécanisme en jeu, Ghosh et son équipe ont découvert que la protéine GIV se rapproche normalement d’une molécule appelée Toll-like receptor 4 (TLR4). La TLR4 est coincé à travers la membrane de la cellule, avec des fragments qui pénètrent à l’intérieur et à l’extérieur de la cellule. À l’extérieur de la cellule, la TLR4 est comme une antenne, qui recherche les signes d’invasion de pathogènes. À l’intérieur de la cellule, la GIV est nichée entre les deux « pieds » du récepteur. Une fois en place, la GIV maintient les pieds écartés, et rien ne se passe. Lorsque la GIV est enlevée, les pieds du TLR4 se touchent et déclenchent une cascade de signaux de stimulation immunitaire.

Calmer les macrophages

Les peptides de Ghosh imitant la GIV peuvent prendre la place de cette protéine, lorsqu’elle est absente, ce qui calme les macrophages. « Nous avons été surpris de constater à quel point le système immunitaire est fluide lorsqu’il rencontre un agent pathogène », a déclaré M. Ghosh. « Les macrophages n’ont pas besoin de perdre du temps et de l’énergie à produire plus ou moins de protéine GIV, ils peuvent rapidement composer leur réponse vers le haut ou vers le bas simplement en la déplaçant, et il semble que cette régulation se fasse au niveau de la transcription des gènes ».
Ghosh et son équipe prévoient d’étudier les facteurs qui déterminent comment le frein GIV reste en place, lorsque les macrophages sont au repos ou est retiré pour monter une réponse à une menace crédible.
Cette recherche a été publie dans PNAS.
Source : University of California – San Diego
Crédit photo : StockPhotoSecrets