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Le développement d’un cancer, est un processus très complexe, impliquant de multiples gènes et voies de signalisation qui sont régulés à la hausse ou à la baisse à différents stades de la croissance, et de la propagation de la tumeur. Deux des gènes les plus fréquemment altérés dans le cancer sont le p53 et l’AKT. Dans un nouvel article, les chercheurs du Moffitt Cancer Center décrivent comment la protéine TAp63 contrôle les niveaux des molécules d’ARN, ce qui relie ensuite les activités de le p53 et de l’AKT pour favoriser la progression de la maladie.

La progression du cancer

Le P53 est l’un des gènes les plus fortement mutés dans le cancer. Les mutations de p53 peuvent avoir un impact sur une protéine en aval appelée TAp63 et bloquer son activité anticancéreuse, ce qui entraîne le développement de tumeurs. De même, l’AKT est un important médiateur de la progression du cancer, qui contrôle la prolifération, la migration, l’invasion et la survie des tumeurs.

Les chercheurs de Moffitt ont précédemment montré que la TAp63 fonctionne comme un gène suppresseur de tumeur et que la perte de son activité peut entraîner le développement et la propagation d’une tumeur. Dans le cadre d’études de suivi, ils ont voulu déterminer le mécanisme de la perte d’activité de la TAp63, qui peut conduire au cancer, dans le but de détourner ces voies afin de surmonter la mutation du gène p53 dans un cadre thérapeutique. Leurs recherches les ont amenés à établir un lien entre TAp63 et un type de molécule d’ARN appelée ARN non codant long (lncRNA).

L’ARN est considéré comme une molécule intermédiaire; l’ADN code pour l’ARN, qui est son tour code pour la protéine. Cependant, les scientifiques savent maintenant que certaines molécules d’ARN ne codent pas pour les protéines, mais qu’il s’agit plutôt de molécules d’ARN non codantes, ayant diverses fonctions qui contrôlent les processus physiologiques normaux, et qu’une altération de l’expression ou de l’activité de ces lncRNA peut entraîner le développement et la progression de cette maladie.

Le laboratoire Flores du Moffitt Cancer Center, en collaboration avec des collègues du MD Anderson Cancer Center, du Baylor College of Medicine, de l’université de Houston et de l’université de Nottingham, a réalisé diverses études en laboratoire et sur des souris pour montrer que TAp63 régule l’expression des lncRNA.

Une inhibition de plusieurs types de tumeurs

Elsa Flores et ses collègues ont voulu déterminer la pertinence et la fonction de ces lncRNA. Ils ont démontré que les lncRNAs stimulaient la migration et l’invasion des cellules, et que la forte expression de deux des lncRNAs nommés TROLL-2 et TROLL-3 était associée à la progression du cancer du sein. Il est important de noter que la régulation à la baisse de TROLL-2 et TROLL-3 a inhibé la formation de plusieurs types de tumeurs chez les souris, notamment le cancer du sein, le mélanome et le cancer du poumon.

En outre, les chercheurs ont découvert que TROLL-2 et TROLL-3 sont fortement exprimés dans une variété de cancers humains métastatiques, suggérant que ces lncRNAs pourraient être des marqueurs pronostiques potentiels de la progression des tumeurs, et des cibles pour les thérapies anticancéreuses. Les chercheurs ont également démontré que les propriétés tumorales des lncRNAs dépendent des protéines WDR26 et NOLC1, qui permettent de faire entrer et sortir le noyau cellulaire et de réguler les processus cellulaires essentiels à la survie des cellules.

Dans les cellules cancéreuses dépourvues d’activité TAp63, TROLL-2 et TROLL-3 se lient à WDR26 dans le noyau de la cellule, empêchant son interaction avec NOLC1 et provoquant la sortie de WDR26 du noyau vers le cytoplasme. Dans le cytoplasme, le WDR26 stimule la voie de signalisation de l’AKT, ce qui entraîne une augmentation de la migration et de l’invasion des cellules et favorise le développement d’une tumeur.

La découverte de cette interaction complexe entre de multiples protéines et les lncRNAs, met en évidence plusieurs points importants tout au long de la voie de signalisation qui pourraient être des marqueurs pronostiques viables de la progression tumorale, et des cibles thérapeutiques pour le cancer, notamment TROLL-2, TROLL-3, WDR26 ou l’interaction entre ces molécules et les AKT.

Des thérapies contre les cancers métastatiques 

« Nos découvertes identifient un mécanisme crucial pour l’activation de la voie AKT par les lncRNAs régulés par TAp63 (TROLL) et ouvrent la voie à des outils de diagnostic plus efficaces pour la progression du cancer et des thérapies contre les cancers métastatiques avec l’altération de TP53 et l’hyperactivation de la voie PI3K/AKT », a déclaré Mme Flores.

Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.

Source : H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute
Crédit photo : Pexels