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Des scientifiques américains et polonais, ont démontré une nouvelle méthode de conception de médicament contre le COVID-19 – bloquer un « ciseau moléculaire » que le virus utilise pour la production de virus, et pour désactiver des protéines humaines essentielles à la réponse immunitaire.

Bloquer un « ciseau moléculaire »

Les chercheurs sont issus du Centre des sciences de la santé de l’Université du Texas à San Antonio (UT Health San Antonio) et de l’Université des sciences et technologies de Wroclaw. Les informations glanées par l’équipe américaine ont aidé les chimistes polonais à mettre au point deux molécules qui inhibent le coupeur, une enzyme appelée SARS-CoV-2-PLpro.
Le SARS-CoV-2-PLpro favorise l’infection en détectant et en traitant à la fois les protéines virales et humaines, a déclaré l’auteur principal Shaun K. Olsen. « Cette enzyme exécute un double coup », a déclaré le Dr Olsen. « Elle stimule la libération de protéines qui sont essentielles à la réplication du virus, et elle inhibe également les molécules appelées cytokines et chimiokines, qui signalent au système immunitaire d’attaquer l’infection », a déclaré le Dr Olsen.
Le SARS-CoV-2-PLpro coupe les protéines humaines ubiquitine et ISG15, qui aident à maintenir l’intégrité des protéines. « Cette enzyme agit comme un ciseau moléculaire », a déclaré le Dr Olsen. « Elle coupe l’ubiquitine et l’ISG15 des autres protéines, ce qui inverse leurs effets normaux. »

Des molécules inhibitrices du SARS-CoV-2-PLpro

L’équipe du Dr Olsen a résolu les structures tridimensionnelles du SARS-CoV-2-PLpro, et des deux molécules inhibitrices, qui sont appelées VIR250 et VIR251. La cristallographie par rayons X a été réalisée au Laboratoire national d’Argonne, près de Chicago.
« Notre collaborateur, le Dr Marcin Drag, et son équipe ont développé des inhibiteurs, qui sont très efficaces pour bloquer l’activité du SARS-CoV-2-PLpro, mais ne reconnaissent pas d’autres enzymes similaires dans les cellules humaines », a déclaré le Dr Olsen. « C’est un point critique : l’inhibiteur est spécifique à cette seule enzyme virale, et ne réagit pas avec les enzymes humaines ayant une fonction similaire ».
Cette spécificité sera un déterminant clé de la valeur thérapeutique à l’avenir, a-t-il dit. L’équipe américaine a également comparé le SARS-CoV-2-PLpro avec des enzymes similaires provenant des coronavirus de ces dernières décennies, le SARS-CoV-1 et le MERS. Ils ont appris que le SARS-CoV-2-PLpro traite l’ubiquitine et l’ISG15 de manière très différente de son homologue SARS-1.

Des inhibiteurs pour d’autres variantes du coronavirus

« L’une des questions-clés est de savoir si cela explique certaines des différences que nous constatons, dans la manière dont ces virus affectent les humains, si tant est qu’ils en affectent un », a déclaré le Dr Olsen.
En comprenant les similitudes et les différences de ces enzymes dans divers coronavirus, nous pourrions développer des inhibiteurs qui sont efficaces contre de multiples virus, et ces inhibiteurs pourraient être modifiés lorsque d’autres variantes du coronavirus apparaîtront à l’avenir, a-t-il dit.
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : University of Texas Health Science Center at San Antonio
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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