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Les scientifiques affiliés au Centre de recherche sur les maladies inflammatoires, hébergé par l’Université de São Paulo (USP) au Brésil, ont découvert qu’une enzyme, impliquée dans des processus métaboliques clés joue également un rôle, dans la différenciation des cellules immunitaires et donc dans le développement de maladies auto-immunes. Cette découverte pourrait contribuer au développement futur de nouveaux traitements et de médicaments moins coûteux et plus efficaces pour ce type de maladies.

La PKM2 et les maladies auto-immunes

Une enzyme appelée la PKM2 (pyruvate kinase M2), est responsable de l’étape finale de la glycolyse, dans le développement et le maintien de l’inflammation exacerbée, qui est typique des maladies auto-immunes. La glycolyse est la dégradation du glucose pour extraire l’énergie nécessaire au métabolisme cellulaire.
« Nous avons démontré qu’il y a un lien entre le métabolisme cellulaire et le système immunitaire. Il est de plus en plus évident que les enzymes et autres molécules métaboliques, sont importantes non seulement pour le métabolisme cellulaire, mais aussi pour d’autres fonctions, telles que la réponse immunitaire. Dans ce cas particulier, nous avons découvert que l’enzyme PKM2 agit en parallèle avec la différenciation du Th17, un sous-type de lymphocyte qui déclenche l’encéphalomyélite auto-immune expérimentale, dans un modèle animal de la sclérose en plaques », a déclaré José Carlos Farias Alves Filho.
Afin de neutraliser spécifiquement les différents agents pathogènes, les cellules immunitaires appelées lymphocytes T se différencient en une série de sous-types, dont les cellules T auxiliaires de type 17 (Th17). Celles-ci sont associées au développement et à l’entretien de l’inflammation, qui est commune aux maladies auto-immunes.

Les lymphocytes T attaquent l’organisme

Pour des raisons mal comprises, dans les maladies auto-immunes telles que la sclérose en plaques, l’arthrite et le psoriasis, la réponse immunitaire peut s’emballer et conduire les lymphocytes T à attaquer leur propre organisme comme s’il s’agissait d’un agent pathogène.
Pour son projet, Luis Eduardo Alves Damasceno a utilisé le modèle connu sous le nom d’encéphalomyélite immunitaire expérimentale, une maladie inflammatoire démyélinisante du système nerveux central, qui provoque la perte de la gaine de myéline. Ce modèle expérimental ressemble beaucoup à la condition des patients atteints de la sclérose en plaques.
On sait depuis longtemps que les cellules Th17 jouent un rôle-clé dans la médiation du développement des maladies auto-immunes et de la progression de la neuroinflammation de plusieurs troubles auto-immuns. La réponse auto-réactive initiale qui déclenche cette maladie se produit lorsque les cellules Th17 prennent des antigènes présents dans le système nerveux central pour une menace, libérant de grandes quantités d’une protéine pro-inflammatoire appelée interleukine 17 (IL-17) dans les lésions de la moelle épinière et du tissu cérébral.

La différenciation des lymphocytes T en cellules Th17

Dans cette étude, qui a utilisé des cellules cultivées et un modèle animal, les chercheurs ont découvert que la différenciation des lymphocytes T en cellules Th17 et le développement de cette maladie, dépendaient de la reprogrammation métabolique et des altérations de la glycolyse. « L’enzyme glycolytique pyruvate kinase M2 [PKM2] a servi de médiateur pour la différenciation des Th17 et l’inflammation auto-immune », a déclaré Alves Filho. « Nous avons montré dans cette étude que des quantités significatives de cette enzyme sont exprimées lors de la différenciation des lymphocytes T en cellules Th17. »
Lorsque le PKM2 a été exclu in vitro, la différenciation de la Th17 a été altérée et les symptômes de cette maladie ont été atténués, réduisant l’inflammation et la démyélinisation médiée par la Th17. « Dans les tests impliquant des souris modifiées pour ne pas exprimer cette enzyme, le développement de cette maladie a été réduit de plus de 50% », a déclaré Alves Filho. Les chercheurs ont également analysé l’utilisation des médicaments commerciaux qui inhibent le PKM2. « Nous avons utilisé un médicament qui inhibe la translocation nucléaire du PKM2, afin que cette enzyme n’atteigne pas le noyau de la cellule. Les lymphocytes expriment cette enzyme, mais cela n’influence pas le développement de cette maladie. Elle est réduite parce que la différenciation de la Th17 diminue », a-t-il déclaré.

Développer des médicaments moins coûteux

La découverte du rôle de l’enzyme PKM2 dans les maladies auto-immunes, ouvre la voie au développement de nouvelles stratégies pour les traiter. Les immunosuppresseurs actuellement disponibles sur le marché traitent ces maladies, en inhibant les cytokines qui aident à activer et à différencier les différents sous-types de lymphocytes. Mais plusieurs sont coûteux et on estime que 40 % des patients ne répondent pas bien à ces médicaments pour une raison ou une autre », a déclaré Alves Filho.
La prochaine étape pour les chercheurs, est de développer des médicaments moins coûteux et plus efficaces, qui interagissent avec ce site et inhibent la capacité de cette enzyme à se transloquer vers le noyau de la cellule »
Cette recherche a été publiée dans Journal of Experimental Medicine.
Source : Agência FAPESP
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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