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Une nouvelle étude suggère qu’il est possible de concevoir des médicaments, qui peuvent cibler un type de protéine de changement de forme impliquée dans la maladie d’Alzheimer, que l’on croyait jusqu’ici indéformable.

Cibler la bêta-amyloïde via un médicament

Une équipe de chercheurs, dirigée par l’université de Cambridge, a identifié un nouveau mécanisme de ciblage de la bêta-amyloïde, un fragment de protéine qui s’agglomère et tue les cellules cérébrales saines des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
En collaboration avec des collègues de l’Imperial College de Londres, de l’Institut Pasteur et de l’Université de Florence, les chercheurs ont découvert qu’il est possible pour une molécule de type médicament de cibler la bêta-amyloïde dans son état désordonné, réduisant ainsi sa capacité à former les amas toxiques qui sont la marque de la maladie d’Alzheimer.
« La bêta-amyloïde est une protéine désordonnée, un type de cible qui est insaisissable pour les approches thérapeutiques standard », a déclaré le professeur Michele Vendruscolo, qui a dirigé ces recherches. « Elle change constamment de forme, donc les techniques traditionnelles de médicaments ne fonctionnent pas sur elle. En révélant un nouveau mécanisme de liaison aux médicaments, nous avons étendu les approches traditionnelles de découverte de médicaments basées sur l’optimisation de l’affinité de liaison pour inclure les protéines désordonnées ».
La plupart des médicaments fonctionnent en liant les protéines par ce qui est souvent décrit comme un mécanisme de verrouillage et de clé, où un médicament s’insère dans les rainures d’une protéine comme une clé dans une serrure. Cependant, comme elles changent souvent de forme, les protéines désordonnées telles que la bêta-amyloïde n’ont pas de « serrure » stable pour que les médicaments s’y fixent, ce qui explique pourquoi elles sont considérées comme « indégradables ».

Le mécanisme de liaison désordonné

L’approche développée par les chercheurs est basée sur le mécanisme de liaison désordonné qu’ils ont découvert, où de petites molécules forment un complexe désordonné avec la protéine cible, de sorte que c’est comme si cette protéine et le médicament « dansaient » l’un avec l’autre. Les chercheurs ont caractérisé ce nouveau mécanisme en utilisant une combinaison d’expériences biophysiques, de modélisation mathématique, d’expériences in vivo et de calculs.
Tout d’abord, ils ont testé l’agrégation de la bêta-amyloïde en présence du composé dans des essais in vitro. Les données de ces expériences ont permis aux chercheurs de construire un modèle mathématique de la façon dont ce médicament a pu inhiber l’agrégation de la bêta-amyloïde au niveau microscopique.
L’équipe a également utilisé des méthodes de calcul, pour étudier l’interaction de liaison au niveau atomique. Ces calculs intensifs ont permis aux chercheurs de « voir » comment la liaison se produit au niveau atomique, ce qui est autrement presque impossible à observer expérimentalement. D’autres tests ont ensuite été effectués sur des vers nématodes, qui sont souvent utilisés comme organisme-modèle pour étudier la maladie d’Alzheimer.
« Contrairement au mécanisme de liaison traditionnel, dans lequel un médicament interagit étroitement avec sa cible dans une conformation spécifique, nous avons constaté que la petite molécule et la protéine désordonnée restaient extrêmement dynamiques, et que cette petite molécule interagissait avec de nombreuses parties de la protéine », a déclaré Gabriella Heller, premier auteur de cette étude.
« Cette façon de stabiliser les états natifs des protéines est une puissante stratégie de découverte de médicaments, qui a jusqu’à présent été extrêmement difficile pour les protéines désordonnées », a déclaré M. Vendruscolo. La bêta-amyloïde, la protéine que l’équipe a ciblée, est étroitement associée à la maladie d’Alzheimer, car elle est le principal composant des plaques, que l’on trouve typiquement dans le cerveau des personnes atteintes de cette maladie.

Une stratégie thérapeutique majeure

Bien que cette recherche soit malgré tout préliminaire en matière de traduction clinique, elle démontre que le ciblage de la formation de ces plaques en empêchant l’agrégation de la bêta-amyloïde, est une stratégie thérapeutique majeure. Jusqu’à présent, l’approche principale a consisté à développer des anticorps pour se lier aux agrégats, favorisant leur élimination et interférant avec leur auto-assemblage.
« Les protéines désordonnées sont également impliquées dans un large éventail de maladies, notamment le cancer et les maladies cardiovasculaires. Nous espérons que nous pourrons étendre cette compréhension, pour cibler également les protéines désordonnées impliquées dans d’autres maladies », a déclaré M. Heller.
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : University of Cambridge
Crédit photo : StockPhotoSecrets