COVID-19-un-traitement-potentiel-efficace
La pandémie de COVID-19 continue de provoquer des maladies et des décès alors que les possibilités de traitement restent limitées. Des scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont découvert une stratégie potentielle pour prévenir l’inflammation, les lésions pulmonaires et la défaillance d’organes chez les patients atteints du COVID-19.
Des scientifiques ont identifié des médicaments après avoir découvert que la réponse immunitaire hyperinflammatoire associée au COVID-19 entraîne des lésions tissulaires et une défaillance de plusieurs organes chez les souris, en déclenchant des voies de mort cellulaire inflammatoire. Les chercheurs ont détaillé le fonctionnement de la voie de signalisation de la mort cellulaire inflammatoire, ce qui a conduit à des thérapies potentielles pour perturber ce processus.
« Comprendre les voies et le mécanisme qui conduisent à cette inflammation est essentiel pour développer des stratégies de traitement efficaces », a déclaré l’auteur correspondant Thirumala-Devi Kanneganti. « Cette recherche permet de comprendre cela. Nous avons également identifié les cytokines spécifiques qui activent les voies de mort cellulaire inflammatoire, et ont un potentiel considérable pour le traitement du COVID-19 et d’autres maladies hautement mortelles, y compris la septicémie ».

Cytokines et mort cellulaire inflammatoire

Le COVID-19 est causé par le virus SARS-CoV-2. Cette infection a tué plus de 1,2 million de personnes en moins d’un an et en a rendu malades des millions d’autres. Cette infection est caractérisée par une augmentation des taux sanguins de plusieurs cytokines. Ces petites protéines sont sécrétées principalement par les cellules immunitaires, afin d’assurer une réponse rapide pour limiter le virus. Certaines cytokines déclenchent également une inflammation.
L’expression « tempête de cytokines » a été utilisée pour décrire les niveaux de cytokines dramatiquement neutralisés dans le sang et d’autres changements immunitaires qui ont également été observés dans le COVID-19, la septicémie et les troubles inflammatoires tels que la lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH). Mais les voies spécifiques qui déclenchent cette tempête de cytokines et l’inflammation, les lésions pulmonaires et la défaillance d’organes qui en résultent dans le cas du COVID-19 et des autres troubles n’ont pas été élucidées. Les mécanismes cellulaires et moléculaires qui définissent de manière exhaustive la tempête de cytokines étaient également absents.
L’équipe de M. Kanneganti s’est concentrée sur un ensemble sélectionné de cytokines les plus élevées chez les patients atteints du COVID-19. Les scientifiques ont montré qu’aucune cytokine n’a provoqué la mort cellulaire dans les cellules immunitaires innées. Les chercheurs de St. Jude ont ensuite essayé 28 combinaisons de cytokines et ont trouvé un seul duo qui, en travaillant ensemble, a induit une forme de mort cellulaire inflammatoire précédemment décrite par Kanneganti comme la PANoptose.
Les chercheurs ont montré que le blocage des différentes voies de mort cellulaire était inefficace pour arrêter la mort cellulaire causée par le TNF-alpha et l’IFN-gamma. Un examen plus approfondi des protéines qui composent ces voies a permis d’en identifier plusieurs, dont la caspase-8 et la STAT1, qui étaient essentielles à la PANoptose en réponse à ces cytokines. La suppression de ces protéines a bloqué la PANoptose dans les cellules immunitaires innées appelées macrophages.

Réutiliser les inhibiteurs du TNF-alpha et de l’IFN-gamma

Comme le TNF-alpha et l’IFN-gamma sont produits pendant l’invasion du COVID-19 et provoquent la mort des cellules inflammatoires, les chercheurs se sont demandé si ces cytokines étaient responsables des manifestations cliniques et des effets mortels de cette maladie. Ils ont découvert que la combinaison du TNF-alpha et de l’IFN-gamma déclenchait des lésions tissulaires et une inflammation qui reflètent les symptômes du COVID-19, ainsi qu’une mort rapide.
Des anticorps neutralisants le TNF-alpha et l’IFN-gamma sont actuellement utilisés pour traiter les maladies inflammatoires en clinique. Les chercheurs ont découvert que le traitement par ces anticorps protégeait les souris de la mort associée à l’infection par le SARS-CoV-2, à la septicémie, à la HLH et au choc des cytokines.
« Ces résultats établissent un lien entre la mort des cellules inflammatoires induite par le TNF-alpha et l’IFN-gamma et le COVID-19 », a déclaré M. Kanneganti. « Ces résultats suggèrent également que les thérapies qui ciblent cette combinaison de cytokines sont candidates à des essais cliniques rapides pour le traitement non seulement du COVID-19, mais aussi de plusieurs autres troubles souvent mortels associés à la tempête de cytokines ».
Rajendra Karki, co-premier auteur a ajouté : « nous étions excités de relier ces points pour comprendre comment le TNF-alpha et l’IFN-gamma déclenchent la PANoptose. » Bhesh Raj Sharm a ajouté : « en effet, comprendre comment la PANoptose contribue à cette maladie et à la mortalité est essentiel pour identifier les thérapies ».

Redéfinir la tempête de cytokines

Sur la base de cette recherche fondamentale, Kanneganti et ses collègues ont proposé une définition de la tempête de cytokines qui place la mort des cellules inflammatoires médiée par les cytokines via la PANoptose, au centre du processus. Les chercheurs ont noté que la PANoptose entraîne la libération d’un plus grand nombre de cytokines et de molécules inflammatoires, ce qui intensifie l’inflammation systémique.
« Nous avons résolu une pièce majeure du mystère de la tempête de cytokines en caractérisant les facteurs critiques responsables du déclenchement de ce processus, et en identifiant ainsi une combinaison thérapeutique unique utilisant des médicaments existants, qui peuvent être appliqués en clinique pour sauver des vies », a déclaré M. Kanneganti.
Cette recherche a été publiée dans Cell.
Source : St. Jude Children’s Research Hospital
Crédit photo : Pexels