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La membrane cellulaire est imperméable aux virus. Pour pénétrer à l’intérieur d’une cellule et l’infecter, ils utilisent toute une série de stratégies pour exploiter les propriétés cellulaires et biochimiques des membranes.

Les propriétés membranaires

L’absorption de molécules organiques similaires aux alcools, où l’oxygène est remplacé par un atome de soufre, par l’intermédiaire d’un thiol, est l’un des mécanismes d’entrée utilisés par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), comme cela a été démontré il y a quelques années.
Aucun inhibiteur efficace n’est actuellement disponible en raison de la robustesse des réactions et des liaisons chimiques à l’œuvre. Un groupe de recherche de l’Université de Genève (UNIGE) a maintenant identifié des inhibiteurs qui sont jusqu’à 5 000 fois plus efficaces que celui le plus souvent utilisé aujourd’hui.
Des tests préliminaires, démontrent le blocage de l’entrée cellulaire des virus exprimant les protéines du SARS-CoV-2. Cette étude ouvre la voie à la recherche de nouveaux antiviraux.
Depuis 2011, le laboratoire dirigé par le professeur Stefan Matile au sein du département de chimie organique de l’UNIGE, étudie la manière dont les thiols réagissent avec d’autres structures contenant des sulfures, des molécules dans lesquelles le soufre est combiné avec un autre élément chimique. « Ce sont des réactions chimiques très particulières car elles peuvent changer d’état de manière dynamique », explique le professeur Matile. En fait, les liaisons covalentes, basées sur le partage d’électrons entre deux atomes, oscillent librement entre les atomes de soufre, en fonction des conditions.

Le passage de la membrane cellulaire

Les composés du soufre sont présents dans la nature, en particulier sur la membrane des cellules eucaryotes et sur l’enveloppe des virus, des bactéries et des toxines. Des études suggèrent qu’ils jouent un rôle dans l’un des mécanismes – connu sous le nom d’absorption à médiation par les thiols – qui permet le passage très difficile de l’extérieur vers l’intérieur de la cellule.
Cette étape-clé implique la liaison dynamique entre les thiols et les sulfures. « Tout ce qui s’approche de la cellule peut se connecter à ces liaisons dynamiques du soufre », poursuit le professeur Matile. « Elles font entrer le substrat dans la cellule soit par fusion ou endocytose, soit par translocation directe à travers la membrane plasmique dans le cytosol. » Des études menées il y a quelques années ont montré que l’entrée de la toxine du VIH et de la diphtérie utilise un mécanisme impliquant des thiols.
« Cette chimie est bien connue, mais personne ne croit qu’elle a été impliquée dans l’absorption cellulaire », explique le professeur, qui précise que ce scepticisme de la communauté scientifique est probablement dû à l’absence d’inhibiteur disponible pour la tester. « L’implication des thiols membranaires dans l’absorption cellulaire est généralement testée par une inhibition à l’aide du réactif d’Ellman. Malheureusement, ce test n’est pas toujours fiable, en partie à cause de la réactivité relativement faible du réactif d’Ellman face à la réactivité élevée des thiols et des sulfures ».

À la recherche d’un inhibiteur

Alors que le laboratoire de Stefan Matile travaillait à la rédaction d’une revue bibliographique sur le sujet lors du premier confinement suisse au printemps 2020, il a commencé à chercher un inhibiteur potentiel, pensant qu’il pourrait s’avérer utile comme antiviral contre le SARS-CoV-2. Les collaborateurs du professeur Matile ont passé en revue les inhibiteurs potentiels et ont effectué des tests in vitro d’absorption cellulaire des molécules de soufre marquées par des sondes fluorescentes, afin d’évaluer leur présence à l’intérieur des cellules par microscopie à fluorescence.
Des molécules jusqu’à 5 000 fois plus efficaces que le réactif d’Ellman ont été identifiées. Avec ces excellents inhibiteurs en main, le laboratoire s’est lancé dans des tests viraux avec l’aide de Neurix, une start-up genevoise. Ils ont modifié les virus de laboratoire, appelés lentivecteurs, exprimant les protéines de la pandémie de l’enveloppe virale du SARS-CoV-2 de manière sûre et inoffensive. L’un de ces inhibiteurs s’est révélé efficace pour bloquer l’entrée du virus dans les cellules in vitro.

Une piste pour de futurs antiviraux

« Ces résultats sont à un stade très précoce et il serait tout à fait spéculatif de dire que nous avons découvert un médicament antiviral contre le coronavirus. En même temps, cette recherche montre que l’absorption à médiation par les thiols, pourrait être une piste intéressante pour le développement de futurs antiviraux », conclut le professeur Matile.
Cette recherche a été publiée dans Chemical.
Source : University of Geneva
Crédit photo : StockPhotoSecrets