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S’il y a un point positif dans la biologie chaotique du cancer, c’est que les mêmes caractéristiques qui donnent aux cellules cancéreuses un avantage quant à leur  croissance, offrent souvent des possibilités de les détruire.

La ferroptose contre le cancer

C’est l’idée centrale d’une nouvelle étude, développé par Xuejun Jiang, biologiste cellulaire à l’Institut Sloan Kettering, et Craig Thompson, président et directeur général du Memorial Sloan Kettering. Ils ont découvert que les cellules cancéreuses présentent souvent des changements métaboliques qui les rendent vulnérables à un type particulier de mort cellulaire –  appelé ferroptose.
La ferroptose – littéralement, la mort par le fer – est souvent déclenchée par le stress oxydatif, l’accumulation dans les cellules de radicaux libres et d’autres produits chimiques corrosifs, qui sont des sous-produits de l’utilisation de l’oxygène pour brûler du carburant pour obtenir de l’énergie. Mais de nombreuses cellules cancéreuses, qui ont besoin d’une quantité abondante d’énergie pour se développer et se diviser, ont trouvé un moyen de contourner ce problème.
« Les mutations génétiques qui permettent aux cellules cancéreuses de faire face au stress oxydatif, les rendent plus résistantes à la ferroptose », explique le Dr Jiang. « Une autre façon de dire cela est que sans le bénéfice de ces mutations, les cellules cancéreuses pourraient redevenir sensibles à la ferroptose. »
Lui et ses collègues, dont les postdoctorants Junmei Yi et Jiajun Zhu, ont testé cette idée en donnant à des souris une combinaison de médicaments – un qui favorise la ferroptose et un qui bloque l’effet des mutations. Les résultats de cette combinaison, en une ou deux fois, ont été spectaculaires.

Une voie de mutation commune

Les mutations particulières étudiées par le Dr Jiang et ses collègues affectent une voie d’envoi de signaux appelée PI3K-AKT-mTOR, qui contrôle le métabolisme. Les mutations de cette voie sont parmi les plus fréquentes dans le cancer. Cela reflète probablement le fait que les cellules cancéreuses ont des besoins métaboliques accrus en raison de la rapidité de leur reproduction. Les cancers présentant des mutations dans la voie PI3K-AKT-mTOR sont parmi les plus difficiles à traiter.
L’équipe a découvert que les cellules tumorales qui avaient ces mutations présentaient une résistance robuste à un médicament expérimental induisant la ferroptose qui était administré aux cellules en croissance dans une éprouvette. Lorsque les scientifiques ont ajouté des médicaments qui bloquent l’action de cette voie métabolique au médicament induisant la ferroptose, les cellules cancéreuses sont mortes.
Ensuite, ils ont testé si ce même effet serait observé dans des modèles de souris de cancers du sein et de la prostate contenant ces mutations. En effet, la combinaison de ces médicaments a entraîné une destruction quasi complète de la tumeur chez les souris.

Des régressions tumorales spectaculaires

« Il s’agit là de certaines des régressions tumorales les plus significatives que j’ai jamais vues, provenant d’expériences menées dans mon laboratoire », déclare le Dr Jiang.
Lui et ses collaborateurs ont en outre montré que la voie PI3K-AKT-mTOR mutée protège les cellules cancéreuses en augmentant l’activité d’une protéine qui participe à la fabrication de lipides pour la membrane extérieure de la cellule. Ces lipides supplémentaires aident à protéger les cellules contre le stress oxydatif, et donc la ferroptose. Le blocage de la voie PI3K-AKT-mTOR empêche cette synthèse de lipides et resensibilise les cellules à la ferroptose.
Ces nouvelles découvertes complètent les travaux antérieurs du laboratoire de Jiang, publiés en 2019 dans la revue Nature. Dans cet article, le Dr Jiang a découvert que certains cancers présentent des mutations qui les rendent plus sensibles à la ferroptose, même sans administration de médicaments modifiant le métabolisme. Dans un sens, ces nouveaux résultats représentent l’envers de l’équation.

De nouveaux traitements

« Le point essentiel est que de nombreux cancers présentent des altérations génétiques qui peuvent être exploitées pour déclencher la ferroptose et tuer les cellules. C’est une façon passionnante de penser au développement de nouveaux traitements contre le cancer ».
Cette recherche a été publiée dans PNAS.
Source : Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Crédit photo : StockPhotoSecrets