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Une nouvelle étude sur la maladie d’Alzheimer, menée par les scientifiques de Scripps Research, a révélé une cascade biochimique dans le cerveau, jusqu’alors inconnue, qui conduit à la destruction des synapses. Ces découvertes offrent un nouvel angle d’attaque pour la mise au point de médicaments destinés à traiter la maladie d’Alzheimer.

Une cascade biochimique mène à la destruction des synapses

Cette série d’événements chimiques anormaux récemment découverts, appelés « réactions de transnitrosylation des protéines », contribuent à la perte des synapses, le principal facteur de la perte de mémoire et de déclin cognitif dans la maladie d’Alzheimer. Lipton, neurologue clinicien, explique que les tentatives les plus récentes pour développer des traitements contre la maladie d’Alzheimer ont ciblé la protéine bêta-amyloïde. Cependant, pour diverses raisons, ces tentatives ont échoué lors des essais cliniques.
« Ces travaux nous donnent un nouvel espoir de trouver de meilleures cibles thérapeutiques, car les réactions que nous avons découvertes sont en aval de l’action amyloïde », explique M. Lipton. « Nous avons ouvert une toute nouvelle voie pour le développement de médicaments. »
Dans cette nouvelle étude, M. Lipton et son équipe ont utilisé des techniques de chimie physique pour quantifier la façon dont les électrons participent aux réactions chimiques, car ils soupçonnaient que des processus inconnus se déroulaient dans le cerveau. Ils ont ainsi découvert une toute nouvelle série d’événements biochimiques dans les cellules nerveuses touchées par la maladie d’Alzheimer.
Ils ont découvert que de petits amas de protéine bêta-amyloïde déclenchent une activité et une inflammation excessives des neurones, ce qui conduit à la série destructrice de réactions de transnitrosylation.
Ce processus commence par des niveaux excessifs d’atomes d’azote (N) et d’oxygène (O) qui s’assemblent en un « groupe NO », qui est ensuite transféré à un élément constitutif de la protéine appelée cystéine pour réguler l’activité de cette protéine. Une série de ces réactions protéiques aberrantes coupent l’énergie aux cellules nerveuses du cerveau en perturbant leurs mitochondries.

Des réactions qui une fois bloquées inversent les dommages

« Nous avons pu montrer que ces réactions se produisent dans les cerveaux des patients atteints d’Alzheimer, et lorsque nous avons empêché ces réactions dans les cerveaux des modèles animaux de cette maladie, nous avons protégé les synapses », explique M. Lipton. « Nos résultats suggèrent que nous pourrions intervenir pour inverser les dommages causés aux synapses malgré les plaques et les enchevêtrements », ajoute-t-il.
« Avec ces nouvelles connaissances, nous pourrions être en mesure de restaurer les connexions synaptiques, chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer après la formation des plaques et des enchevêtrements dans leur cerveau », ajoute Tomohiro Nakamura, scientifique principal du groupe de laboratoire Lipton et premier auteur de cette étude.
Selon M. Lipton, l’une des découvertes les plus importantes de l’équipe a été que ces enzymes découvertes pour transmettre le NO les unes aux autres le long d’une chaîne d’événements concertés, entraînant une panne d’énergie, n’étaient auparavant pas considérées comme étant liées, même de loin, les unes aux autres. Chacune de ces enzymes est importante en soi dans une voie biochimique normale complètement disparate, et pourtant elles interagissent dans des conditions de maladie d’une manière nouvelle, pour déclencher un stress neuronal intense et endommager les synapses.

Développer des médicaments pour traiter la maladie d’Alzheimer

Ce type de voie cachée ou « fantôme » peut ne devenir évident que dans des conditions de maladie et peut représenter un principe fondamental important expliquant pourquoi nous ne comprenions pas le processus de cette maladie auparavant », explique M. Lipton. « Si nous ne connaissons pas une voie, les scientifiques ne peuvent pas étudier sa contribution à cette maladie et développer des médicaments pour la traiter ».
L’aspect le plus important de ce travail est que nous devons être sur nos gardes pour rechercher de nouvelles voies et de nouvelles relations des enzymes qui sont déjà présentent, afin de comprendre et de traiter les troubles neurodégénératifs comme la maladie d’Alzheimer », déclare M. Lipton.
Cette recherche a été publiée dans Science.
Source : The Scripps Research Institute
Crédit photo : StockPhotoSecrets

Alzheimer : un réseau d'enzymes explique la perte des synapsesmartinBiologie
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