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Avec plusieurs millions de personnes aux prises avec le diabète de type 1, il n’est pas surprenant que les thérapies cliniques pour cette maladie évoluent et s’améliorent constamment. Dans le diabète sucré de type 1, le système immunitaire de l’organisme attaque et détruit les cellules β productrices d’insuline.

Des proliférateurs ciblant les cellules β

En conséquence, les personnes atteintes de diabète de type 1 perdent la sécrétion d’insuline et éprouvent des difficultés à réguler leur taux de glucose, en particulier après les repas. Les médicaments mis au point pour faire proliférer les cellules β sont souvent inefficaces et ont des effets hors cible, qui peuvent perturber la régulation d’autres types de cellules, et la production d’hormones pancréatiques.
Pour résoudre ces problèmes, des chercheurs ont fait équipe pour concevoir la prochaine génération de proliférateurs ciblant les cellules β : des promédicaments fixant le zinc (ZnPD). Pour y parvenir, les chercheurs ont conçu une nouvelle plateforme de criblage, la Disque Platform, afin de mieux représenter les cellules β en laboratoire. En utilisant la Disque Platform, les chercheurs ont identifié un médicament ZnPD qui a multiplié par 2,4 le nombre de cellules β en culture, surpassant son médicament d’origine, l’harmine, et évitant les effets hors cible.
« Nous avons exploité une caractéristique unique des cellules β, qui contiennent au moins un million de fois plus d’ions zinc intracellulaires que les autres types de cellules pour le traitement de l’insuline », a déclaré Amit Choudhary, Ph.D. « Le ZnPD s’appuie sur des principes de biologie chimique pour activer les proliférateurs spécifiquement dans les cellules β, empêchant la prolifération indésirable d’autres types de cellules et la cytotoxicité systémique, tout en favorisant une prolifération soutenue des cellules β ».

Stabiliser la structure chimique globale

En l’absence de traitements durables et efficaces contre la perte des cellules β, les chercheurs ont exploité cette forte concentration de zinc dans les cellules β pour guider le développement de leurs médicaments. « Notre nouveau type de médicament associe un proliférateur inactif des cellules β est à la fois une molécule ayant une grande affinité pour le zinc, qui est connue sous le nom de chélateur, et à une molécule de liaison, dont le rôle est de stabiliser la structure chimique globale », a déclaré Kisuk Yang, Ph.D. Lorsque le zinc se lie au chélateur, le proliférateur des cellules β est libéré et commence à favoriser la prolifération des cellules β.
Cependant, un autre défi auquel les chercheurs ont dû faire face lors des tests de sécurité et d’efficacité des ZnPD était l’absence de méthode de dépistage précise. Les plateformes de criblage conventionnelles ne peuvent pas reproduire les niveaux exceptionnellement élevés d’ions zinc trouvés dans les cellules β, ce qui était essentiel dans la conception des ZnPD. Par ailleurs, les systèmes de culture en 3D préservent la complexité morphologique et biologique, mais sont coûteux et complexes, et donc peu pratiques à utiliser pour le dépistage des médicaments.
« Pour surmonter ces défis, nous avons conçu la Disque Platform : une nouvelle plateforme de dépistage qui combine la simplicité de la 2D avec l’architecture de la 3D. Dans cette plate-forme, les cellules sont façonnées en disques minces, qui peuvent accueillir à la fois des plaques à puits 2D classiques et des bioréacteurs 3D », a déclaré Peter Jones, co-premier auteur.

Un excellent prolifératieur des cellules β

En développant le mécanisme d’action de la ZnPD, les chercheurs se sont penchés sur l’harmine, un médicament contre le diabète de type 1 dont on a récemment découvert qu’il induisait la prolifération des cellules β, mais avec des effets toxiques. En utilisant la Disque Platform, les chercheurs ont examiné plusieurs ZnPD et ont identifié un nouveau qui a montré une augmentation de 2,4 fois de la génération de cellules β par rapport à l’harmine. Il est important de noter que cette ZnPD n’a pas présenté d’effets et de toxicités hors cible. Le ZnPD est un nouveau vecteur de médicament basé sur la chimie et la biologie pour l’administration ciblée de cellules.
« Cette plate-forme peut soutenir la production rapide et rentable de pseudo-îlots en forme de disque in vitro, qui peuvent être utilisés pour découvrir des médicaments plus efficaces, et pour faire avancer une stratégie de transplantation cellulaire à long terme pour la thérapie du diabète », a déclaré Jeff Karp, Ph.D. « À l’avenir, cette plate-forme pourrait être adaptée à la culture d’autres types d’îlots ou de petits organoïdes pour des applications fiables de dépistage de médicament. Les implications de ce nouveau ZnPD et de la Disque Platform sont très étendues, allant au-delà de la recherche sur le diabète ».
Cette recherche a été publiée dans Science Advances.
Source : Brigham and Women’s Hospital
Crédit photo : StockPhotoSecrets 

martinChimie
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