Un-nouvel-antibiotique-à-large-spectre
Les scientifiques de l’Institut Wistar ont découvert une nouvelle classe de composés qui combinent de manière unique l’élimination directe par antibiotique des pathogènes bactériens résistants aux médicaments et une réponse immunitaire rapide simultanée pour combattre la résistance aux antimicrobiens (AMR).

Des composés qui attaquent les bactéries

« Nous avons adopté une stratégie créative à deux volets pour développer de nouvelles molécules capables de tuer les infections difficiles à traiter, tout en renforçant la réponse immunitaire naturelle de l’hôte », a déclaré Farokh Dotiwala, professeur adjoint au Centre de vaccination et d’immunothérapie et auteur principal de l’effort visant à identifier une nouvelle génération d’antimicrobiens appelés immuno-antibiotiques à double action (DAIA).
« Nous avons pensé qu’en exploitant le système immunitaire pour attaquer simultanément les bactéries sur deux fronts différents, il leur serait difficile de développer une résistance », a déclaré M. Dotiwala. Avec ses collègues, il s’est concentré sur une voie métabolique essentielle pour la plupart des bactéries, mais absente chez l’homme, ce qui en fait une cible idéale pour le développement d’un antibiotique.

Cibler les isoprénoïdes

Cette voie, appelée méthyl-D-érythritol phosphate (MEP) ou voie non-mévalonate, est responsable de la biosynthèse des isoprénoïdes, qui sont nécessaires à la survie cellulaire de la plupart des bactéries pathogènes. Le laboratoire a ciblé l’enzyme IspH, une enzyme essentielle dans la biosynthèse des isoprénoïdes, comme moyen de bloquer cette voie et de tuer les microbes. Étant donné la forte présence de l’IspH dans le monde bactérien, cette approche peut cibler un large éventail de bactéries.
Étant donné que les inhibiteurs de l’IspH disponibles auparavant ne pouvaient pas pénétrer la paroi cellulaire de la bactérie, Dotiwala a collaboré avec le chimiste Joseph Salvino, docteur en médecine, et coauteur de cette étude, pour identifier et synthétiser de nouvelles molécules inhibitrices de l’IspH capables de pénétrer à l’intérieur d’une bactérie.

Les inhibiteurs de l’IspH fonctionnent de deux façons

L’équipe a démontré que les inhibiteurs de l’IspH stimulent le système immunitaire avec une activité de suppression bactérienne plus puissante et une spécificité plus grande que les meilleurs antibiotiques actuels de leur catégorie, lorsqu’ils sont testés in vitro sur des isolats de bactéries résistantes aux antibiotiques, y compris un large éventail de pathogènes Gram négatif et Gram positif.
Dans les modèles précliniques d’infection bactérienne à Gram négatif, les effets bactéricides des inhibiteurs de l’IspH ont été supérieurs à ceux des antibiotiques traditionnels. Tous les composés testés se sont révélés non toxiques pour les cellules humaines. « L’activation immunitaire représente la deuxième ligne d’attaque de la stratégie DAIA », a déclaré Kumar Singh, postdoctorant du laboratoire Dotiwala et premier auteur de cette étude.

Une stratégie créant une synergie

« Nous pensons que cette stratégie DAIA innovante peut représenter un jalon important dans la lutte mondiale contre l’AMR, en créant une synergie entre la capacité de destruction directe des antibiotiques, et le pouvoir naturel du système immunitaire », explique Dotiwala.
Cette recherche a été publiée dans Nature.
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Crédit photo : StockPhotoSecrets 

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