inhibition-une-enzyme-contre-le-glioblastome
L’inhibition d’une enzyme-clé qui contrôle un vaste réseau de protéines importantes pour la division et la croissance cellulaires, ouvre la voie à une nouvelle classe de médicaments qui pourraient empêcher la croissance du glioblastome, un cancer mortel du cerveau.

Inhiber l’enzyme PRMT5

Des chercheurs du Princess Margaret Cancer Centre, de l’hôpital pour enfants malades (SickKids) et de l’université de Toronto ont montré qu’en inhibant chimiquement l’enzyme PRMT5, on pouvait freiner la croissance des cellules de glioblastome.
L’inhibition de la PRMT5 a conduit à la sénescence des cellules, semblable à ce qui arrive aux cellules au cours du vieillissement lorsque les cellules perdent leur capacité à se diviser et à se développer. La sénescence cellulaire peut également être un puissant mécanisme de suppression des tumeurs, en arrêtant la division des cellules cancéreuses.
Alors que l’inhibition de la PRMT5 a été suggérée précédemment comme moyen de cibler le cerveau et d’autres cancers, personne n’a testé cette stratégie dans une large cohorte de patients dont les cellules dérivées de la tumeur présentent des caractéristiques des cellules souches, des cellules qui sont à l’origine de la croissance des glioblastomes.
« Nous avons utilisé une stratégie différente pour empêcher les cellules cancéreuses de proliférer et d’ensemencer de nouvelles tumeurs », explique le Dr Arrowsmith, qui dirige également le site de l’Université de Toronto du Consortium international de génomique structurelle, un partenariat public-privé avec des laboratoires du monde entier, qui accélère la découverte de nouveaux médicaments grâce à la science ouverte.
« En inhibant une protéine, la PRMT5, nous avons pu agir sur une cascade de protéines impliquées dans la division et la croissance cellulaires. La manière traditionnelle d’arrêter la division cellulaire a été de bloquer une protéine. Cela nous donne une nouvelle prémisse pour le développement futur de thérapies nouvelles et plus précises ».

Une stratégie qui surmonte la variabilité génétique 

« Cette stratégie a également la possibilité de surmonter la variabilité génétique observée dans ces tumeurs », explique le Dr Dirks, qui a dirigé l’équipe pancanadienne. « En ciblant les processus impliqués dans chaque tumeur du patient, qui sont également essentiels pour la survie des cellules souches de la tumeur, nous écartons les défis de la variabilité des tumeurs de chaque patient pour trouver des thérapies potentiellement plus largement applicables ».
Le mauvais résultat du glioblastome pourrait être attribué, au moins en partie, à la présence de cellules souches cancéreuses initiatrices de tumeurs, dont le laboratoire Dirks a montré qu’elles entraînaient la croissance des tumeurs et la résistance aux thérapies. De nouvelles stratégies thérapeutiques sont nécessaires de toute urgence pour cibler ces cellules souches cancéreuses, en plus des cellules tumorales.
Dans cette étude, les chercheurs ont testé un groupe de nouvelles petites molécules expérimentales conçues pour inhiber spécifiquement les enzymes cellulaires importantes en cours de développement et étudiées par le Consortium de génomique structurelle pour voir si l’une d’entre elles pourrait arrêter la croissance des cellules tumorales du cerveau des glioblastomes en laboratoire. Les cellules tumorales du cerveau ont été isolées des tumeurs des patients et cultivées en laboratoire de manière à préserver les propriétés uniques des cellules souches cancéreuses.
Ils ont découvert que des molécules spécifiques – précurseurs de véritables médicaments thérapeutiques – inhibaient la même enzyme, la PRMT5, arrêtant la croissance d’une grande partie de ces cellules souches cancéreuses provenant des patients. De nombreux médicaments actuels n’éliminent pas les cellules souches cancéreuses, ce qui peut expliquer pourquoi de nombreux cancers repoussent après le traitement.

Tester des inhibiteurs de la PRMT5

Mais ils mettent également en garde contre le fait que les traitements réels pour les patients ne seront pas disponibles avant de nombreuses années, et qu’il faut développer et tester des versions cliniquement appropriées et sûres des inhibiteurs de la PRMT5 qui peuvent accéder au cerveau.
Les chercheurs ont également examiné les caractéristiques moléculaires des cellules de glioblastome dérivées du patient en comparant celles qui ont bien répondu à celles qui n’ont pas aussi bien répondu. Ils ont trouvé une signature moléculaire différente pour les cellules tumorales qui ont répondu. À l’avenir, cela pourrait conduire à des biomarqueurs tumoraux spécifiques, qui pourraient aider à identifier les patients qui répondront le mieux à cette nouvelle classe de médicaments.
« Actuellement, nous avons trop peu de médicaments parmi lesquels choisir pour faire de la médecine de précision une réalité pour de nombreux patients », déclare le Dr Arrowsmith. « Nous avons besoin de la recherche fondamentale pour mieux comprendre le mécanisme d’action des médicaments, en particulier dans le contexte des échantillons de patients. C’est ce qui nous aidera à développer les bons médicaments à donner aux bons patients pour traiter leurs tumeurs ».
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : University Health Network
Crédit photo : StockPhotoSecrets