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Dans les premiers jours de cette pandémie de COVID-19, il a été établi que le SARS-CoV-2 infecte les cellules en se liant à la protéine humaine ACE2, qui joue un rôle dans la régulation de la pression sanguine. Mais l’ECA2 est presque absente des cellules pulmonaires humaines, alors comment les poumons peuvent-ils être l’un des organes les plus touchés par la COVID-19 ?

L’ACE2 et son rôle dans l’infection

Cela a donné aux chercheurs un indice que l’ECA2 pourrait être plus qu’un simple régulateur de la pression sanguine, et qu’il pourrait ne pas être le seul acteur dans le mécanisme d’infection du SARS-CoV-2.
L’équipe Gibson de l’EMBL, en collaboration avec plusieurs institutions a analysé des séquences d’ACE2 et d’autres protéines humaines impliquées dans l’infection par le SARS-CoV-2, comme une classe de protéines appelées intégrines. Ils se sont concentrés sur de courtes chaînes d’acides aminés appelées motifs linéaires courts (SLiMs), qui sont impliquées dans la transmission d’informations entre l’intérieur et l’extérieur des cellules. L’identification et la comparaison rapides des SLiMs ont été possibles grâce à la ressource Eukaryotic Linear Motif (ELM), la plus grande base de données de SLiMs conservée, que l’équipe et ses collaborateurs développent depuis 20 ans.
Ils ont constaté que l’ACE2 et plusieurs intégrines contiennent des SLiMs qui sont probablement impliqués dans l’endocytose et l’autophagie – des processus cellulaires d’absorption et d’élimination de substances. Ce résultat suggère des rôles jusqu’alors inconnus de l’ACE2 et des intégrines dans la physiologie cellulaire. « Si le SARS-CoV-2 cible des protéines impliquées dans l’endocytose et l’autophagie, cela signifie que ces processus pourraient être détournés par le virus pendant l’infection », explique Bálint Mészáros, postdoc dans l’équipe Gibson et premier auteur de cette étude.
Plusieurs résultats ont été vérifiés expérimentalement par Ylva Ivarsson et son groupe à l’université d’Uppsala en Suède. Ils ont confirmé les interactions protéiques prévues, et ont vérifié que ces interactions sont régulées par l’addition naturelle d’ions contenant du phosphore.

Des médicaments potentiels contre le COVID-19

Ces résultats pourraient conduire à de nouvelles approches thérapeutiques pour le COVID-19. Les SLiMs pourraient « commuter » pour activer ou désactiver les signaux d’entrée du virus. Cela signifie que si nous pouvons trouver un moyen d’inverser ces interrupteurs à l’aide de médicaments, cela pourrait empêcher les coronavirus de pénétrer dans les cellules », explique l’auteur principal Lucía Chemes.
En collaboration avec un collaborateur de Merck KGaA Darmstadt, l’équipe a dressé une liste des médicaments existants qui interfèrent avec l’endocytose et l’autophagie. Cette liste comprend des candidats surprenants, comme l’antipsychotique chlorpromazine. « Si les essais cliniques prouvent que certains de ces médicaments agissent contre le COVID-19, cela pourrait changer la donne », déclare Manjeet Kumar, bioinformaticien de l’équipe Gibson et auteur principal de cette étude.
Cette recherche a été publiée dans Science Signaling.
Source : EMBL
Crédit photo : StockPhotoSecrets