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Une équipe de recherche de l’université de Bonn a découvert deux familles de substances actives, qui peuvent bloquer la réplication du SARS-CoV-2. Ces médicaments candidats sont capables de désactiver l’enzyme-clé du virus; la protéase dite principale.

Deux familles de substances actives

Cette étude est basée sur des expériences en laboratoire. Des essais cliniques approfondis sont encore nécessaires pour leur développement ultérieur en tant que médicaments thérapeutiques.
Afin que le SARS-CoV-2 puisse se répliquer, il s’appuie sur la protéase principale comme enzyme-clé. Le virus voit d’abord son génome traduit de l’ARN en un large brin de protéines. La protéase principale du virus coupe ensuite cette chaîne protéique en plusieurs petits morceaux, à partir desquels les nouvelles particules virales sont formées.
« Cette protéase principale est un point de départ extrêmement prometteur pour la recherche de médicaments contre les coronavirus », déclare le professeur Christa E. Müller. « Si cette enzyme est bloquée, la réplication virale dans les cellules du corps est arrêtée ».
Les chimistes pharmaceutiques ont conçu un grand nombre d’inhibiteurs potentiels basés sur la structure de la protéase principale et le mécanisme par lequel l’importante enzyme de réplication du virus fonctionne. « Un inhibiteur approprié doit se lier suffisamment étroitement à la protéase principale pour pouvoir bloquer son site actif », explique le professeur Michael Gütschow, qui dirige un groupe de recherche indépendant sur ces inhibiteurs.

Un système de test fluorescent

Puis la phase expérimentale a commencé. Les chercheurs ont mis au point un nouveau système de test pour le dépistage à haut débit. Ils ont offert à la protéase principale un substrat auquel une molécule rapporteure a été couplée. Lorsque la protéase clivait catalytiquement ce couplage, la fluorescence du produit était mesurable.
Cependant, si un inhibiteur administré simultanément bloquait avec succès l’activité de la protéase, il n’y avait pas de fluorescence. « Pour la plupart des composés testés, nous n’avons observé aucune inhibition enzymatique. Mais en de rares occasions, lors de nos tests complets, la fluorescence a été supprimée : ce sont ces  résultats que nous avions espérés dans notre recherche d’inhibiteurs de la protéase virale », rapporte Gütschow.

Comme le chewing-gum au centre du catalyseur

Le criblage à haut débit des chercheurs a révélé deux classes de médicaments qui semblaient particulièrement prometteurs. Des composés personnalisés des deux classes ont ensuite été synthétisés. Ils se collent à la protéase principale comme le chewing-gum et bloquent le centre catalytique crucial, qui empêche la protéase principale de préparer la réplication du virus. « Certains de ces composés ont même un autre effet », rapporte Mme Müller. « Ils inhibent aussi une enzyme humaine qui aide le virus à entrer dans les cellules du corps. »
« Les meilleurs composés représentent des structures prometteuses pour le développement de médicaments », dit Müller. Cependant, des essais cliniques approfondis doivent encore prouver que ces candidats inhibent également la réplication du SARS-CoV-2 chez l’homme, ajoute M. Gütschow.
Cette recherche a été publiée dans Angewandte Chemie.
Source : University of Bonn
Crédit photo : Pixabay