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Les plaques amyloïdes sont des signes pathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA) – des amas de protéines mal repliées qui s’accumulent dans le cerveau, perturbant et tuant les neurones et entraînant une détérioration cognitive progressive; une caractéristique de ce trouble neurologique très répandu.

Un médicament pour prévenir la maladie d’Alzheimer 

Dans une nouvelle étude des chercheurs de l’école de médecine de l’université de Californie à San Diego, du Massachusetts General Hospital et d’ailleurs ont identifié un nouveau médicament qui pourrait prévenir la MA en modulant, plutôt qu’en inhibant, une enzyme-clé impliquée dans la formation des plaques amyloïdes. Dans des études menées sur des rongeurs et des singes, les chercheurs rapportent que ce médicament s’est avéré sûr et efficace, ouvrant la voie à d’éventuels essais cliniques chez l’homme.
« La maladie d’Alzheimer est une affection très complexe et à multiples facettes qui, jusqu’à présent, a défié tout traitement efficace, même la prévention », a déclaré l’auteur principal Steven L. Wagner, professeur au département des neurosciences de la faculté de médecine de l’université de San Diego. « Nos conclusions suggèrent une thérapie potentielle qui pourrait prévenir l’un des éléments-clés de la maladie d’Alzheimer.
Les plaques amyloïdes sont composées de petits fragments de protéines appelés peptides bêta-amyloïdes (Aβ). Ces peptides sont générés par des enzymes appelées β-secretase et γ-secretase, qui clivent séquentiellement une protéine appelée protéine précurseure amyloïde à la surface des neurones pour libérer les fragments Aβ de longueurs variables. Certains de ces fragments, tels que l’Aβ42, sont particulièrement susceptibles de former des plaques, et leur production est élevée chez les patients présentant des mutations les prédisposant à une MA précoce.
Plusieurs tentatives ont été faites pour traiter ou prévenir la MA en utilisant des médicaments qui inhibent soit la β-secretase soit la γ-secretase, mais beaucoup de ces médicaments se sont révélés très toxiques ou dangereux pour l’homme, probablement parce que ces deux enzymes sont nécessaires pour cliver des protéines supplémentaires dans le cerveau et d’autres organes.
Wagner et ses collègues ont plutôt recherché le potentiel thérapeutique de médicaments connus sous le nom de modulateurs de l’enzyme γ-secretase ou GSM, qui, au lieu d’inhiber l’enzyme γ-secretase, modifient légèrement son activité de manière à produire moins de peptides Aβ qui sont susceptibles de former des plaques, tout en continuant à cliver d’autres cibles protéiques. « Les GSM offrent la possibilité d’atténuer les toxicités basées sur les mécanismes associés aux inhibiteurs de l’enzyme γ-secretase », a déclaré M. Wagner.

Un nouveau GSM très efficace

Dans la nouvelle étude des chercheurs ont créé un nouveau GSM et l’ont testé sur des souris, des rats et des macaques. Ils ont constaté que des doses faibles et répétées de GSM éliminaient la production de l’Aβ42 chez les souris et les rats, sans provoquer d’effets secondaires toxiques. Ce médicament était également sûr et efficace chez les macaques, réduisant les niveaux de l’Aβ42 jusqu’à 70 %.
Ce nouveau GSM a ensuite été testé sur un modèle murin de MA précoce, en traitant ces animaux avant ou peu après qu’ils aient commencé à former des plaques amyloïdes. Dans les deux cas, le nouveau GSM a diminué la formation de plaques, et a réduit l’inflammation associée aux plaques, ce qui contribuerait au développement de la maladie.
Ces résultats suggèrent que ce nouveau GSM pourrait être utilisé à titre prophylactique pour prévenir la MA, écrivent les auteurs, soit chez les patients présentant des mutations génétiques qui augmentent la susceptibilité à la MA, soit dans les cas où des plaques amyloïdes ont été détectées par des scanners cérébraux.
« Dans cette étude, nous avons caractérisé pharmacologiquement un puissant GSM qui, sur la base de ses attributs précliniques, semble égaler ou dépasser la puissance de tout GSM testé précédemment », a déclaré le coauteur Rudolph Tanzi, PhD, professeur de neurologie à la Harvard Medical School et directeur de l’unité de recherche sur la génétique et le vieillissement au Massachusetts General Hospital.

Tester ce GSM

« Les futurs essais cliniques permettront de déterminer si ce GSM prometteur est sûr pour l’homme, et pourrait être utilisé pour traiter ou prévenir efficacement la maladie d’Alzheimer ».
Cette recherche a été publiée dans Journal of Experimental Medicine.
Source : University of California – San Diego
Crédit photo : StockPhotoSecrets 

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