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Des chercheurs du Florida Research and Innovation Center (FRIC) de la Cleveland Clinic, ont identifié une nouvelle cible potentielle pour les thérapies anti-COVID-19.

Préserver la réponse immunitaire précoce

Dirigée par la directrice scientifique du FRIC, Michaela Gack, l’équipe a découvert qu’une enzyme du coronavirus appelée PLpro (papaïne-like protease) bloque la réponse immunitaire de l’organisme à l’infection. D’autres recherches sont nécessaires, mais ces résultats suggèrent que les thérapeutiques qui inhibent cette enzyme pourraient aider à traiter le COVID-19.
« Le SARS-CoV-2 a évolué rapidement pour s’opposer à de nombreux mécanismes de défense bien connus de l’organisme », a déclaré Gack. « Nos résultats offrent un aperçu d’un mécanisme d’activation immunitaire jamais caractérisé auparavant, et de la manière dont la PLpro perturbe cette réponse, permettant au SARS-CoV-2 de se répliquer librement et de faire des ravages chez l’hôte. Nous avons découvert que l’inhibition de la PLpro peut contribuer à préserver la réponse immunitaire précoce, qui est essentielle pour limiter la réplication et la propagation du virus. »
L’une des premières défenses immunitaires de l’organisme est une classe de protéines réceptrices, dont une appelée MDA5, qui identifie les envahisseurs par des motifs étrangers dans leur matériel génétique. Lorsque les récepteurs reconnaissent un motif étranger, ils sont activés et font passer le système immunitaire en mode antiviral. Cela se fait en partie en augmentant l’expression en aval des protéines codées par les gènes stimulés par l’interféron (GSI).
Dans cette étude, Gack et son équipe ont identifié un nouveau mécanisme qui conduit à l’activation de MDA5 pendant l’infection virale. Ils ont découvert que l’ISG15 doit se lier physiquement à des régions spécifiques du récepteur de MDA5 – un processus appelé ISGylation – pour que MDA5 s’active efficacement et libère les acteurs antiviraux contre les envahisseurs. Ils ont montré que l’ISGylation contribue à promouvoir la formation de complexes protéiques MDA5 plus importants, ce qui se traduit finalement par une réponse immunitaire plus robuste contre toute une série de virus.

Une future étude validera cette découverte

« Si la découverte d’un nouveau mécanisme d’activation immunitaire est passionnante en soi », a déclaré Gack, « nous avons également découvert une mauvaise nouvelle, à savoir que le SARS-CoV-2 comprend également le fonctionnement de ce mécanisme, étant donné qu’il a déjà développé une stratégie pour le bloquer. » L’équipe de recherche montre que l’enzyme PLpro du coronavirus interagit physiquement avec le récepteur MDA5 et inhibe le processus d’ISGylation.
« Nous attendons déjà avec impatience la prochaine phase cette étude, qui consistera à rechercher si le blocage de la fonction enzymatique de PLpro, ou de son interaction avec MDA5, permettra de renforcer la réponse immunitaire humaine contre le virus », a déclaré Gack. « Si c’est le cas, la PLpro serait certainement une cible attrayante pour les futures thérapeutiques anti-COVID-19. »
Cette recherche a été publiée dans Nature Microbiology.
Source : Cleveland Clinic
Crédit photo : Pixabay