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Une équipe de chercheurs a identifié plusieurs candidats médicaments contre le SARS-CoV-2 au moyen du projecteur à rayons X à haute brillance PETRA III de DESY. Ils se lient à une protéine importante du virus et pourraient ainsi constituer la base d’un médicament contre le COVID-19. Dans le cadre d’un « screening » par rayons X, les chercheurs, sous la direction de DESY, ont testé en peu de temps près de 6000 substances actives connues qui existent déjà pour le traitement d’autres maladies.

Ils ont testé 6000 substances actives 

Après avoir examiné environ 7000 échantillons, l’équipe a pu identifier un total de 37 substances qui se lient à la protéase principale (Mpro) du SARS-CoV-2, Sept de ces substances inhibent l’activité de la protéine et ralentissent ainsi la multiplication du virus. Deux d’entre elles sont si prometteuses qu’elles font actuellement l’objet de recherches plus poussées dans le cadre d’études précliniques. Ce criblage de médicaments – probablement le plus important de ce type – a également révélé un nouveau site de liaison sur la principale protéase du virus, auquel les médicaments peuvent se fixer.

Contrairement aux vaccins, qui aident les personnes en bonne santé à se défendre contre le virus, la recherche de médicaments vise à ralentir ou à arrêter la reproduction du virus dans l’organisme des personnes déjà infectées. Les virus ne peuvent pas se reproduire par eux-mêmes. Au lieu de cela, ils introduisent leur propre matériel génétique dans les cellules de leur hôte et leur font produire de nouveaux virus.

Des protéines telles que la protéase principale du virus jouent un rôle important dans ce processus. La protéase découpe les chaînes de protéines produites par la cellule hôte selon le plan du matériel génétique du virus en parties plus petites qui sont nécessaires à la reproduction du virus. Si la protéase principale peut être bloquée, le cycle peut éventuellement être interrompu; le virus ne peut plus se reproduire et l’infection est vaincue.

Des substances provenant de deux bibliothèques

La ligne de faisceaux P11 du projecteur de recherche PETRA III de DESY est spécialisée dans les études de biologie structurelle. Ici, la structure tridimensionnelle des protéines peut être illustrée avec une précision atomique. L’équipe de recherche dirigée par Alke Meents, physicien à DESY, a utilisé cette capacité spéciale pour examiner plusieurs milliers de substances actives provenant d’une bibliothèque de l’Institut Fraunhofer pour la médecine et la pharmacologie translationnelles, et d’une autre bibliothèque de la société italienne Dompé Farmaceutici SpA, afin de déterminer si et comment elles s’attachent à la protéase principale – la première étape importante pour la bloquer.

Comme une clé dans une serrure, la molécule de médicament s’insère dans un centre de liaison de la protéase. L’avantage de la bibliothèque de médicaments est qu’elle contient des substances actives qui ont déjà été approuvées pour le traitement chez l’homme ou celles qui sont actuellement dans différentes phases de tests. Les candidats appropriés pour combattre le SARS-CoV-2 pourraient donc être utilisés dans des essais cliniques beaucoup plus rapidement, ce qui permettrait d’économiser des mois ou des années de développement de médicaments.

L’équipement technique spécial de la station PETRA III P11 comprend des changements d’échantillons entièrement automatisés à l’aide d’un bras robotisé, de sorte que chacune des plus de 7000 mesures n’a pris que trois minutes environ. Grâce à l’analyse automatisée des données, l’équipe a pu séparer rapidement le bon grain de l’ivraie. « En utilisant une méthode à haut débit, nous avons pu trouver un total de 37 substances actives qui se lient à la protéase principale », explique M. Meents, qui a lancé ces expériences.

Dans une étape suivante, les chercheurs de l’Institut de médecine tropicale Bernhard Nocht ont cherché à savoir si ces substances actives inhibaient ou même empêchaient la réplication du virus dans les cultures cellulaires, et dans quelle mesure elles étaient compatibles avec les cellules hôtes. Ils ont ainsi réduit le nombre de substances actives appropriées à sept, dont deux se sont particulièrement distinguées.

Deux substances prometteuses et un nouveau un site de liaison 

« Les substances actives Calpeptin et Pelitinib ont clairement montré la plus grande antiviralitée avec une bonne compatibilité cellulaire. Nos partenaires de coopération ont donc déjà commencé des recherches précliniques avec ces deux substances », explique Sebastian Günther, chercheur à DESY,

Dans leur recherche de médicaments par cristallographie des protéines, les chercheurs n’ont pas examiné des fragments de médicaments potentiels, comme c’est généralement le cas, mais des molécules complètes du médicament. Au cours de ce processus, l’équipe de plus de 100 scientifiques a également fait une découverte tout à fait inattendue : elle a trouvé un site de liaison sur la protéase principale qui était jusqu’alors totalement inconnu.

« Ce n’est pas seulement une bonne surprise d’avoir pu découvrir un nouveau site de liaison sur la protéase principale – un résultat qui ne peut être obtenu qu’avec une source de rayonnement synchrotron comme PETRA III – mais aussi de constater que l’un des deux candidats médicaments prometteurs se lie précisément à ce site », explique Christian Betzel, du pôle d’excellence CUI de l’université de Hambourg, co-initiateur de cette étude.

Cette recherche a été publiée dans Science.

Source : Deutsches Elektronen-Synchrotron
Crédit photo : Rawpixel