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Le docteur James McKerrow, étudie depuis longtemps les maladies tropicales négligées – des infections parasitaires chroniques et invalidantes qui touchent principalement les communautés pauvres et mal desservies des pays en développement. On les appelle « négligées » parce que les entreprises pharmaceutiques ne sont pas motivées financièrement pour développer des thérapies pour ces maladies.

Le K777

L’une de ces maladies négligées est la maladie de Chagas, la principale cause d’insuffisance cardiaque en Amérique latine, qui est propagée par des « punaises » porteuses du parasite Trypanosoma cruzi. Ces parasites produisent une enzyme appelée cruzain qui les aide à se répliquer et à échapper au système immunitaire humain. L’équipe de McKerrow recherche des inhibiteurs de la cruzaïne, des petites molécules qui pourraient constituer la base de nouveaux médicaments antiparasitaires. Un inhibiteur de la cruzaine particulièrement efficace s’appelle K777.
Puis, au printemps 2020, la pandémie de COVID-19 a commencé à balayer les États-Unis. Les chercheurs ont rapidement signalé que le SARS-CoV-2, ne peut s’arrimer aux cellules humaines et les infecter que si une enzyme humaine appelée cathepsine L clive la protéine S du virus. Et il se trouve que la cathepsine L ressemble et agit beaucoup comme la cruzaine.
Dans une étude McKerrow et son équipe montrent que de faibles concentrations de K777 inhibant la cathepsine L peuvent réduire la capacité du SARS-CoV-2 à infecter quatre lignées cellulaires hôtes, sans nuire aux cellules. « Étant donné que le K777 inhibe une enzyme humaine, et non le virus lui-même, nous espérons que le virus ne développera pas une résistance contre lui », a déclaré McKerrow, coauteur principal de cette étude avec Thomas Meek de l’Université A&M du Texas.

Une efficacité surprenante

Le K777 n’était pas aussi efficace dans toutes les lignées cellulaires. Cela s’explique probablement par le fait que toutes les lignées cellulaires ne produisent pas la même quantité de cathepsine L ou la même quantité d’ACE2, le récepteur de la cellule hôte que la protéine de pointe du virus utilise pour s’accrocher aux cellules après avoir été clivée par la cathepsine L. L’inhibiteur a mieux réussi à prévenir l’infection par le SARS-CoV-2 dans les cellules qui produisaient le plus de cathepsine L et d’ACE2.
Les lignées cellulaires testées étaient dérivées d’épithélium de rein de singe vert africain, d’épithélium cervical humain et de deux types d’épithélium pulmonaire humain. Bien qu’elles constituent un outil de recherche important, les lignées cellulaires de ce type ne sont pas nécessairement représentatives des patients. Elles sont faciles à cultiver et à manipuler dans les laboratoires de recherche parce qu’il s’agit de cellules cancéreuses, mais cela signifie également que leurs caractéristiques moléculaires diffèrent probablement des cellules saines du poumon ou du col de l’utérus d’une personne moyenne.
« Nous avons été surpris par l’efficacité du K777 à bloquer l’infection virale en laboratoire », a déclaré M. McKerrow. « Pourtant, dans des circonstances normales, il serait peu pratique et peu probable que nous soyons nous-mêmes en mesure de faire passer ce composé aussi rapidement aux essais cliniques. Nous avons la chance qu’un programme d’entrepreneur en résidence », ici à l’UC San Diego, nous ait aidés à combler cette lacune. »

La société de biotechnologie Selva Therapeutics

Selva Therapeutics, une société de biotechnologie privée, a acquis la licence du K777 auprès de l’UC San Diego. Parallèlement à cette étude, cette société a également découvert que ce traitement expérimental prévenait les lésions pulmonaires dans les modèles animaux du COVID-19 et était bien toléré par les personnes ayant participé à un essai clinique de phase I pour évaluer sa sécurité. Selva prévoit un essai clinique de phase IIa chez des patients avec le COVID-19 non hospitalisés pour la fin 2021.
Cette recherche a été publiée dans ACS Chemical Biology.
Source : University of California – San Diego
Crédit photo : Pixabay