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Tout le monde est confronté au stress de temps en temps, que ce soit à l’école, au travail ou lors d’une pandémie mondiale. Cependant, certains ne parviennent pas à y faire face aussi bien que d’autres. Dans quelques cas, la cause est génétique. Chez l’homme, des mutations du gène OPHN1 sont à l’origine d’une maladie rare liée au chromosome X qui se caractérise par une mauvaise tolérance au stress.

Le gène OPHN1 et son implication dans le stress

Linda Van Aelst, professeur au Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL), cherche à comprendre les facteurs qui font que certaines personnes réagissent mal au stress. Elle et son laboratoire ont étudié le gène Ophn1 de la souris, un analogue du gène humain, qui joue un rôle essentiel dans le développement des connexions entre les cellules du cerveau, les souvenirs et la tolérance au stress.

Lorsque le gène Ophn1 était supprimé dans une partie spécifique du cerveau, les souris exprimaient des comportements d’impuissance semblables à ceux de la dépression. Les chercheurs ont trouvé trois façons d’inverser cet effet.

Pour tester le stress, les chercheurs ont placé des souris dans une cage à deux pièces séparées par une porte. Les souris normales s’échappent de la pièce qui leur donne un léger choc sur les pattes. Mais les animaux dépourvus d’Ophn1 restent assis dans cette pièce sans essayer d’en sortir. Van Aelst a voulu comprendre pourquoi.

Supprimer le gène Ophn1

Son laboratoire a mis au point un moyen de supprimer le gène Ophn1 dans différentes régions du cerveau. Ils ont découvert que la suppression de ce gène dans la région prélimbique du cortex préfrontal médian (CPM), une zone connue pour influencer les réponses comportementales et les émotions, induisait le phénotype d’impuissance. L’équipe a ensuite déterminé quel circuit cérébral était perturbé par la suppression d’Ophn1, créant une suractivité dans la région cérébrale et, finalement, le phénotype d’impuissance.

Les neurones pyramidaux sont au cœur de ce circuit cérébral. S’ils sont trop actifs, la souris devient impuissante. Une autre cellule, un interneurone, régule l’activité des neurones pyramidaux, en veillant à ce qu’ils ne soient pas trop actifs. Ces deux cellules se rétroagissent l’une l’autre, créant ainsi une boucle. L’Ophn1 contrôle une protéine particulière, la kinase RhoA, au sein de cette boucle de rétroaction qui contribue à réguler et à équilibrer l’activité.

Trois médicaments

Van Aelst a trouvé trois médicaments qui inversent le phénotype d’impuissance. Le Fasudil, un inhibiteur spécifique de la kinase RhoA, imite l’effet de l’Ophn1 manquant. Un deuxième médicament atténue l’activité excessive des neurones pyramidaux. Un troisième médicament réveille les interneurones pour inhiber les neurones pyramidaux.

Van Aelst dit : « en résumé, si vous pouvez restaurer l’activité appropriée dans le cortex préfrontal médian, alors vous pouvez sauver le phénotype. C’était donc très intéressant. Vous devez être ouvert à tout. On ne sait jamais. Tout est surprenant ». Van Aelst espère que la compréhension de la boucle de rétroaction complexe qui sous-tend les réponses au stress liées au gène Ophn1 permettra d’améliorer les traitements du stress chez l’homme.

Cette recherche a été publiée dans Neuron.

Source : Cold Spring Harbor Laboratory
Crédit photo : Pexels