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La médecine moderne s’appuie sur un vaste arsenal de médicaments pour combattre des maladies mortelles telles que la pneumonie, la tuberculose, le sida et le paludisme. Les agents chimiothérapeutiques ont prolongé la vie de millions de patients atteints de cancer et, dans certains cas, ont guéri la maladie ou l’ont transformée en une affection chronique.

Des porines de nanotubes de carbone

Mais faire pénétrer ces médicaments dans les cellules malades est resté un défi majeur pour la pharmacologie et la médecine modernes. Pour résoudre cette difficulté, des scientifiques du Lawrence Livermore National Laboratory et de l’Université de Californie Merced, ainsi que des collaborateurs de l’Institut Max Planck de biophysique en Allemagne, ont utilisé des nanotubes de carbone pour permettre l’administration directe de médicaments à partir de liposomes à travers la membrane plasmique jusqu’à l’intérieur de la cellule en facilitant la fusion de la membrane porteuse avec la cellule.

Les médicaments sont souvent peu solubles, fortement toxiques pour d’autres tissus ou se dégradent rapidement dans les différents environnements chimiques d’un organisme. Ils peuvent s’accumuler dans des tissus non ciblés, se lier à d’autres composants cellulaires ou ne pas s’internaliser efficacement dans les cellules cibles.

Les systèmes d’administration liposomaux visent à atténuer ces problèmes en encapsulant les médicaments dans des supports externes qui naviguent dans la circulation sanguine. Cependant, ces systèmes impliquent un compromis entre l’amélioration de la stabilité des liposomes sur le chemin de la cible et la facilité de libération de la charge utile dans le cytosol de la cellule cible.

La plupart des stratégies actuelles d’administration de liposomes reposent sur la voie endosomale pour l’entrée dans les cellules, ce qui est intrinsèquement inefficace et entraîne souvent la dégradation du médicament. Les lipides cationiques couramment utilisés, qui améliorent la fusion des liposomes avec la membrane cible et favorisent l’échappement endosomal, se sont révélés toxiques.

Un puissant promoteur de la fusion membranaire

« Nous avons pensé que les porines des nanotubes de carbone – de courts morceaux de nanotubes de carbone insérés dans les membranes lipidiques – pouvaient imiter la fonctionnalité des peptides de fusion viraux et aider à fusionner les transporteurs liposomaux aux membranes des cellules cancéreuses », a déclaré le scientifique Alex Noy, qui a dirigé ces recherches.

Dans une série d’expériences, l’équipe a démontré qu’une simple plateforme de nanomatériaux – un dimère de porines de nanotubes de carbone (CNTP) de petit diamètre – fonctionne comme un puissant promoteur de la fusion membranaire. De plus, lorsque Noy et son équipe ont chargé leurs liposomes d’un puissant agent chimiothérapeutique (doxorubicine), ces transporteurs ont libéré le médicament aux cellules cancéreuses, tuant la majorité d’entre elles.

Des vecteurs d’administration de médicaments

« Nos résultats ouvrent la voie à des vecteurs d’administration de médicaments simples et efficaces, compatibles avec un large éventail de produits thérapeutiques », a déclaré Nga Ho, chercheur postdoctoral au LLNL et coauteur principal de l’article.

Des simulations de dynamique moléculaire à gros grains, réalisées par l’équipe de Max Planck, ont révélé un mécanisme de fusion distinct et inhabituel dans lequel les dimères de CNTP attachent les vésicules, rapprochent les membranes et fusionnent ensuite leurs feuillets externe et interne.

« Nous avons été très heureux de constater que la fusion des membranes facilitée par des porines de nanotubes de carbone de petit diamètre peut conduire à un mélange complet du matériau de la membrane et du contenu intérieur de la vésicule », a déclaré Marc Siggel, étudiant diplômé à Max Planck, et coauteur principal de cette étude.

Pour les vaccins à ADN et ARN

« Nos expériences démontrent que ces liposomes dotés de CNTP peuvent servir de base à la construction d’un vecteur polyvalent longtemps désiré, mais jusqu’à présent insaisissable, pour l’administration directe et hautement efficace de médicaments et de vaccins à ADN et ARN à travers la membrane plasmique », a déclaré M. Noy.

« Cette stratégie pourrait contourner entièrement la voie endocytotique et prévenir ainsi certains des problèmes rencontrés par les stratégies d’administration précédentes », a ajouté Gerhard Hummer, biophysicien théorique à l’Institut Max Planck, qui a dirigé l’effort de modélisation.

Cette recherche a été publiée dans PNAS.

Source : Lawrence Livermore National Laboratory
Crédit photo : StockPhotoSecrets