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Il s’agit d’une intrigue réelle digne d’un roman d’espionnage classique : des chercheurs du Massachusetts General Hospital (MGH), du Dana-Farber Cancer Institute et d’autres centres de recherche de la région de Boston sont en train de renverser la situation en ce qui concerne le glioblastome, la forme la plus dévastatrice et la plus agressive des cancers du cerveau, en transformant un type de cellule qui protège normalement les tumeurs et empêche une thérapie médicamenteuse efficace en un tueur de glioblastome.

Une nouvelle approche contre le glioblastome

Le glioblastome, un type de tumeur cérébrale, est rapidement mortel : la plupart des patients meurent dans les deux ans suivant le diagnostic, malgré des thérapies agressives telles que la chirurgie cérébrale, la radiothérapie du cerveau entier et la chimiothérapie.
Malgré l’espoir qu’une classe de médicaments connus sous le nom de bloqueurs de points de contrôle immunitaire (BCI) – des médicaments qui ont révolutionné le traitement des patients atteints de mélanome malin, de cancer du poumon non à petites cellules et d’autres tumeurs solides – pourrait également bénéficier aux patients atteints de glioblastome, les BCI n’ont pas été efficaces contre cette maladie dans les essais cliniques à ce jour.
Les BCI agissent en supprimant les freins du système immunitaire, ce qui permet aux cellules immunitaires auparavant inactives de reconnaître, d’attaquer et de détruire les cellules cancéreuses mutées, tout en causant un minimum de dommages aux tissus normaux.
Mais comme le montrent Rakesh K. Jain, directeur des laboratoires Edwin L. Steele du département de radio-oncologie du MGH, et ses collègues dans une étude le glioblastome fait des ravages dans le système immunitaire en modifiant le paysage entourant et à l’intérieur de la tumeur, connu sous le nom de microenvironnement tumoral, en réorganisant les vaisseaux sanguins, les cellules immunitaires et les protéines structurelles des tissus dans un environnement anormal favorisant le glioblastomes, ce qui entrave efficacement l’action des BCI.

Modifier les Tregs de manière thérapeutique

« Ces anomalies favorisent un environnement suppressif pour le système immunitaire, qui bloque les cellules immunitaires combattant la tumeur à la frontière de celle-ci tout en permettant l’infiltration de cellules immunitaires favorisant la tumeur, connues sous le nom de cellules T régulatrices ou Tregs », explique Jain.
« Parmi les éléments du microenvironnement tumoral, nous avons exploité l’accumulation préférentielle des Tregs dans le glioblastome en modifiant de manière thérapeutique leur fonction – une stratégie connue sous le nom de reprogrammation – pour qu’ils tuent les cellules cancéreuses au lieu de les protéger », poursuit-il. « Comme les Tregs sont déjà présents dans ces tumeurs ils peuvent être reprogrammés, cette stratégie ne repose pas sur un recrutement supplémentaire de cellules immunitaires antitumorales – un autre obstacle fréquent à une immunothérapie réussie dans les tumeurs cérébrales. »
Les chercheurs ont réalisé la conversion des Tregs en ciblant un récepteur (site d’accueil) sur les Tregs du glioblastome, appelé récepteur lié au TNFR induit par les glucocorticoïdes (GITR), à l’aide d’un anticorps (αGITR) qui reprogramme le promoteur de la tumeur en un type de cellule T combattant la tumeur. L’association de cet anticorps à un BCI a entraîné un fort avantage en matière de survie dans des modèles murins de glioblastome humain.
« Fait important, certaines de ces souris ont non seulement rejeté les tumeurs mais ont développé une immunité à long terme contre le glioblastome », commente le coauteur Dai Fukumura.

Surmonter la résistance à l’immunothérapie

Bien que leurs recherches se soient limitées jusqu’à présent à des modèles murins de glioblastome humain, « nos travaux offrent une solution pour surmonter la résistance à l’immunothérapie et peuvent être appliqués aux patients », déclare l’auteur principal, Zohreh Amoozgar, chercheur postdoctoral.
« En plus de montrer que les Tregs peuvent être reprogrammés pour passer de promoteurs de tumeurs à tueurs de cancers, notre étude a également démontré qu’un puissant effet antitumoral peut être généré en atténuant la résistance à l’immunothérapie médiée par les Tregs et en revigorant les cellules T CD8+, l’un des principaux acteurs des réponses immunitaires contre le cancer », explique Hye-Jung Kim, immunologiste.
Leurs résultats soutiennent l’utilisation d’anticorps αGITR en combinaison avec des BCI, avec ou sans les thérapies standard, chez les patients atteints de glioblastomes qui ont des niveaux élevés de Tregs, dit Jain.
Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.
Source : Massachusetts General Hospital
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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