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Les vaccins contre le COVID-19 actuels sont efficaces pour prévenir les maladies graves, y compris les infections causées par les variantes connues et préoccupantes. Mais de nouveaux variants du SRAS-CoV-2 pourraient potentiellement échapper à l’immunité, c’est pourquoi les fabricants de vaccins ont déjà commencé à développer des vaccins de nouvelle génération.

Les cellules T

Des recherches récentes ont suggéré que les nouveaux vaccins qui stimulent plus fortement les cellules T du système immunitaire pourraient offrir une protection plus durable contre le virus, en particulier contre les nouvelles variantes.
Une nouvelle étude a révélé de nouvelles façons dont les vaccins de prochaine génération pourraient potentiellement stimuler les cellules T contre le virus. Les scientifiques ont analysé des parties du génome du virus jusqu’alors ignorées et ont découvert une fraction étonnamment importante de fragments de protéines virales-clés, ou peptides, qui déclenchent des réponses des lymphocytes T plus fortes que d’autres peptides connus.
Ces résultats, obtenus par des chercheurs du Broad Institute du MIT et de Harvard, de l’université de Boston et d’autres institutions, pourraient aider les fabricants de vaccins à identifier de meilleures cibles virales pour les futurs vaccins qui stimuleront une immunité durable contre le virus évolutif COVID-19. « Il est de plus en plus clair que lorsqu’il s’agit de combattre le SRAS-CoV-2, l’immunité des cellules T joue un rôle très important », a déclaré Mohsan Saeed, coauteur principal et virologue à l’université de Boston.

Deux bras du système immunitaire

Lorsque l’organisme rencontre un virus, il déclenche deux types de réponse immunitaire. Dans le cas de l’immunité médiée par les cellules B, les cellules immunitaires fabriquent des anticorps qui neutralisent le virus. Dans le cas de l’immunité médiée par les lymphocytes T, les cellules infectées découpent les protéines virales et présentent des fragments de ces protéines à la surface des cellules grâce aux protéines HLA (human leukocyte antigen) de ces dernières. Ces peptides agissent comme des balises pour les cellules T tueuses, qui lancent une attaque contre les cellules infectées et les éliminent de l’organisme.
La manière dont ces cellules T interagissent avec le virus SRAS-CoV-2 est un domaine de recherche actif. « Ces derniers mois, de plus en plus d’études ont montré que la réponse des lymphocytes T contre les nouvelles variantes est à peu près la même que celle contre le virus parent », a déclaré Mme Weingarten-Gabbay, coauteur de cette étude. Il s’agit d’une découverte essentielle, car elle signifie que les vaccins conçus pour stimuler l’immunité des cellules T ne devront peut-être pas être mis à jour aussi souvent lorsque de nouvelles variantes virales inquiétantes apparaissent.
Une explication possible de cette réponse plus cohérente des cellules T est que les anticorps induits par le vaccin ciblent généralement la protéine S du virus. Cette protéine fait partie des régions les plus variables du virus, et les anticorps pourraient ne pas détecter ces protéines qui sont fortement mutées dans les nouveaux variants viraux. En revanche, les peptides viraux, ou épitopes, qui génèrent des réponses des cellules T proviennent d’un certain nombre de protéines virales, qui sont généralement plus stables génétiquement que la protéine S seule.

Exploration du génome du SRAS-CoV-2

Connaissant l’importance de l’immunité médiée par les lymphocytes T, l’équipe s’est rapidement mise en action en avril 2020. Weingarten-Gabbay s’intéressait depuis longtemps aux antigènes viraux et a travaillé avec la co-première auteure Susan Klaeger de la plateforme protéomique de Broad pour caractériser les peptides du SRAS-CoV-2 et d’autres virus présentés sur HLA.
La spectrométrie de masse était importante pour cette étude car elle a permis aux scientifiques de rechercher les peptides viraux de manière non ciblée. Les études précédentes sur l’immunité des lymphocytes T dans le SRAS-CoV-2 utilisaient des méthodes plus conventionnelles et se concentraient principalement sur les peptides dérivés de régions spécifiques du génome du virus appelées cadres de lecture ouverts (ORF) canoniques.
Mais l’équipe a examiné d’autres parties du génome appelées ORF non canoniques et a identifié directement les peptides dérivés de ces régions. « La beauté de la spectrométrie de masse est qu’elle est à haut débit et qu’elle nous permet de découvrir de nouveaux épitopes sans connaissance préalable de la séquence de la cible », a déclaré Klaeger. L’équipe a été surprise de constater que jusqu’à un peptide sur quatre découvert par leurs expériences de spectrométrie de masse provenait d’ORF non canonique, ce qui indique que de nombreuses cibles potentielles pour les vaccins, qui avaient été négligées.

Une réponse immunitaire forte

Pour sonder le rôle fonctionnel de ces peptides, l’équipe a collaboré avec de nombreuses institutions et entreprises afin de tester la liaison HLA et les réponses des lymphocytes T. L’équipe a constaté que certains des peptides cachés provoquaient une réponse immunitaire plus forte que d’autres peptides de cette étude, dérivés de régions canoniques, à la fois chez les souris et dans les échantillons de sang de patients atteints de la maladie COVID-19.
Le plus surprenant est peut-être que l’équipe a découvert qu’un peptide caché – provenant d’un ORF non canonique appelé ORF9b – présentait des réponses plus fortes chez les patients que certains des épitopes les plus immunologiquement dominants décrits à ce jour. Ces résultats suggèrent que ce peptide pourrait être une cible idéale pour les vaccins de la prochaine génération ; l’équipe de recherche a déjà partagé ses conclusions avec des scientifiques travaillant sur le développement de vaccins.
L’équipe a également découvert d’autres cibles potentielles pour une intervention thérapeutique, notamment des protéines d’une voie protéasomique cellulaire qui, lorsqu’elles sont inhibées par le SRAS-CoV-2, peuvent aider le virus à échapper au système immunitaire. Selon les auteurs, une meilleure compréhension des tactiques d’évasion immunitaire du virus pourrait aider les scientifiques à concevoir de nouvelles stratégies pour interférer avec l’infection.

Étudier de façon différente le SRAS-CoV-2

Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent une réorientation prudente de la manière dont les scientifiques étudient la réponse immunitaire de l’organisme au SRAS-CoV-2. « C’est assez remarquable », a déclaré Mme Weingarten-Gabbay. « Il y a ces signaux très forts provenant du virus auxquels nous sommes aveugles parce que nous regardions dans ce que nous pensions être les régions les plus importantes du virus. »
Cette recherche a été publiée dans Cell.
Source : Broad Institute
Crédit photo : iStock

COVID-19 : de nouvelles cibles pour les futurs vaccinsmartinbiothechnologie
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