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Des biologistes structurels du St. Jude Children’s Research Hospital ont déterminé la structure détaillée d’une enzyme dont les formes mutées sont connues pour provoquer la maladie de Parkinson. Cette réalisation ouvre une voie de recherche permettant de développer de nouveaux médicaments capables de cibler spécifiquement la forme anormale d’une protéine enzymatique appelée LRRK2.

L’enzyme LRRK2

LRRK2 est un commutateur enzymatique biologique appelé kinase. De nombreuses mutations associées à cette maladie dans le gène de LRRK2 produisent une forme suractivée. Cette enzyme activée déclenche la production de filaments pathologiques de LRRK2 dans les cellules du cerveau, ce qui provoque le dysfonctionnement et la mort des cellules qui perturbent la fonction neuronale chez les patients atteints de la maladie de Parkinson.
Bien que d’autres chercheurs aient obtenu des structures de portions de la grande protéine LRRK2, la structure déterminée par Sun et ses collègues est la première structure à haute résolution de cette molécule.
Les chercheurs ont déterminé les structures de LRRK2 à l’aide de la cryo-microscopie électronique, ou cryo-EM. Cette technique d’analyse consiste à refroidir des molécules à des températures extrêmement basses et à les imager à l’aide d’un faisceau d’électrons. En analysant les motifs des images obtenues, les scientifiques peuvent construire la structure détaillée d’une molécule.

Obtenir sa structure est important

Selon M. Sun, il est essentiel d’obtenir la structure du LRRK2 complet pour concevoir des médicaments ciblés contre la maladie de Parkinson. Seule cette structure peut révéler comment l’enzyme est régulée, a-t-il ajouté. D’autres chercheurs avaient déterminé la structure de certaines parties de cette molécule, notamment le domaine kinase qui assure la fonction de commutation biochimique de LRRK2. Cependant, la régulation d’enzymes telles que LRRK2 fait intervenir d’autres régions de cette molécule, qui peuvent modifier la forme globale de la protéine pour activer le domaine kinase.
« Si nous ne concevons un médicament que pour cibler le domaine kinase, il est difficile d’atteindre la spécificité, car il existe quelque 600 kinases dans le corps humain, et toutes les kinases se ressemblent beaucoup », a déclaré Sun. « Mais si vous parvenez à comprendre comment cette protéine est régulée et à cibler cette régulation, vous pouvez atteindre la spécificité dans la conception des médicaments. Cette structure ouvre donc une nouvelle voie pour la conception d’inhibiteurs de LRRK2. »
Fait important, les chercheurs ont déterminé la structure non seulement d’une seule molécule de LRRK2, appelée « monomère », mais aussi de deux molécules LRRK2 liées, appelées « dimère ». L’obtention de la structure du dimère LRRK2 inactif est importante pour la poursuite des études sur la fonction de LRRK2, a déclaré Sun.
« Dans les conditions physiologiques réelles, LRRK2 n’est actif que lorsqu’il est sous la forme d’un dimère », a-t-il expliqué. « Cette structure dimère nous permet donc de commencer à reconstituer le puzzle du fonctionnement de LRRK2 dans la cellule. Nous travaillons maintenant sur les moyens de produire une forme active du dimère LRRK2 afin d’étudier sa fonction. »
Les études structurales à haute résolution de la longueur de LRRK2 réalisées par les chercheurs ont également mis en évidence les « points chauds » de la maladie dans cette molécule. Ces points chauds sont des zones de LRRK2 où des mutations sont connues pour provoquer des maladies. L’identification de ces points chauds fournit des indices structurels importants sur la manière dont les mutations pathologiques activent anormalement LRRK2, a déclaré Sun.

Inactiver la forme mutante

Les chercheurs ont également obtenu la structure de la forme mutante la plus répandue de LRRK2, appelée GS2019S, qui est connue pour provoquer la maladie de Parkinson. « Si nous parvenons à inactiver spécifiquement cette forme mutante avec un médicament, nous disposerons d’un moyen de guérir potentiellement cette forme de la maladie », a-t-il déclaré.
Sun et ses collègues ont également utilisé leurs études structurelles pour explorer une approche totalement différente du traitement de la maladie de Parkinson. Les chercheurs ont découvert que s’ils modifiaient génétiquement ne serait-ce qu’un seul point de cette molécule où les deux segments du dimère sont reliés, ils pourraient supprimer la capacité de l’enzyme à produire les filaments pathologiques LRRK2 qui endommagent et tuent les cellules du cerveau.

Une autre façon de traiter la maladie de Parkinson

« Si nous pouvions concevoir des médicaments qui font la même chose, c’est-à-dire empêcher la formation pathologique de ces filaments, cela pourrait être une autre façon de traiter la maladie de Parkinson », a déclaré Sun. « Cette approche a été moins bien étudiée que les efforts visant à prévenir le gain de fonction de LRRK2 causé par la mutation. »
Cette recherche a été publiée dans Cell.
Source : St. Jude Children’s Research Hospital
Crédit photo : iStock