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Des chercheurs ont mis au point une nouvelle approche de la thérapie génique qui s’appuie sur l’acétaminophène, un analgésique courant, pour forcer la rémission de diverses maladies génétiques. Cette nouvelle technique a permis de traiter avec succès l’hémophilie, un trouble de la coagulation sanguine, et la phénylcétonurie, ou PCU, une maladie métabolique débilitante, chez la souris.

Une nouvelle approche basée sur l’acétaminophène

Cette approche utilise un lentivirus bénin pour corriger les mutations responsables de la maladie et pour insérer un nouveau gène qui immunise les cellules du foie contre les effets potentiellement toxiques de l’acétaminophène. Ce dernier permet aux cellules traitées de survivre – et de tuer les cellules non traitées – lorsqu’elles sont exposées de manière répétée au médicament en vente libre également connu sous le nom de Tylenol. Cela permet aux cellules traitées de se multiplier et de créer une plus grande partie des cellules du foie à corriger.

« Cette thérapie génique permet de se débarrasser des cellules hépatiques dans lesquelles le gène thérapeutique n’a pas été inséré », a déclaré l’auteur correspondant d’un article, le docteur Markus Grompe, professeur de pédiatrie et de génétique moléculaire.

« Nous empoisonnons essentiellement des cellules non traitées avec des quantités excessives de Tylenol, un médicament accessible qui est déjà utilisé par des millions de personnes dans le monde. De plus, la toxicité potentielle de l’acétaminophène est contrôlable et ne laisse pas de séquelles permanentes. Prendre du Tylenol pour corriger une maladie génétique est une promenade de santé relative, comparé aux traitements intenses de chimiothérapie et de radiothérapie que les patients doivent subir avant de pouvoir recevoir par exemple une greffe de moelle osseuse. »

La plupart des thérapies géniques – y compris Luxturna, qui traite une mutation génétique causant la cécité et est devenue la première thérapie génique approuvée par la FDA pour une maladie héréditaire fin 2017 – utilisent le virus adéno-associé, ou AAV, pour délivrer des molécules de correction génétique à l’ADN.

Certaines thérapies géniques sont peu efficaces

Si l’AAV peut bien fonctionner dans les cellules qui ne se répliquent pas, comme les cellules du cerveau et des yeux, il n’est pas très performant dans les cellules qui se divisent. Par exemple, lorsque la thérapie génique à base d’AAV est administrée à des cellules du foie, celles-ci peuvent se multiplier et diluer l’effet de la thérapie génique au fil du temps. Cela pose un problème particulier pour le traitement des maladies génétiques chez les enfants, car les cellules des enfants en pleine croissance se dupliquent plus rapidement que les cellules adultes.

Pour pallier ces limites de la thérapie génique d’AAV standard, actuellement très répandue, certains utilisent un autre type d’AAV, conçu pour s’intégrer précisément dans les chromosomes. Les thérapies géniques qui utilisent cette approche ou le lentivirus, comme l’ont fait Grompe et ses collègues, sont plus durables et permettent de transmettre les corrections génétiques lors de la division des cellules.

L’approche classique de la thérapie génique ne permet pas non plus de corriger toutes les cellules, ce qui signifie que le virus thérapeutique doit être administré en grande quantité pour garantir que suffisamment de cellules sont traitées pour faire une différence thérapeutique. En ajoutant des gènes qui créent une résistance au Tylenol dans les cellules, cette nouvelle méthode de thérapie génique peut être administrée à des doses qui représentent environ un dixième de la taille des thérapies d’AAV actuelles. Et la résistance au Tylenol peut être intégrée dans diverses approches de thérapie génique, y compris l’AAV, selon M. Grompe.

Réduire le besoin de greffes du foie

Aujourd’hui, la plupart des maladies hépatiques graves sont traitées par des transplantations de foie. Grompe et ses collègues ont déclaré que leur nouvelle approche peut réduire le besoin de greffes de foie, traiter davantage de troubles génétiques chez les jeunes enfants et réduire le coût de la thérapie génique.

Cette nouvelle méthode de thérapie génique pourrait également être utilisée pour traiter les maladies génétiques qui impliquent les cellules du foie, même si une maladie ne provoque pas de symptômes dans le foie. Les chercheurs adaptent maintenant leur technologie, qui n’a été testée que sur des souris à ce jour, aux primates non humains et espèrent également la tester sur des cellules humaines.

Cette recherche a été publiée dans Science Translational Medicine.

Source : Oregon Health & Science University
Crédit photo : StockPhotoSecrets