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Le SARS-CoV-2 contient un gène qui code une protéine étrange qui pourrait être une bonne cible pour les médicaments destinés à combattre le COVID-19 et peut-être d’autres infections à coronavirus, selon une nouvelle étude de l’Université de Californie à Berkeley.

Une étrange protéine

Lorsque le virus injecte son génome dans une cellule, le gène ORF3a est exprimé pour produire une protéine qui se déplace à la surface de la cellule et ressemble à un canal ionique – un passage que toutes les cellules possèdent pour permettre aux ions comme le calcium d’entrer et de sortir lorsqu’elles communiquent avec d’autres cellules.

Mais les chercheurs de l’UC Berkeley, qui ont commencé à étudier la structure de la protéine au moyen de la microscopie électronique cryogénique (cryoEM) en janvier de l’année dernière, immédiatement après le début de la pandémie, ont découvert que cette protéine ne ressemble en rien aux autres canaux ioniques connus de la science. D’une part, il s’agit d’un demi-canal, qui ne perce la membrane cellulaire qu’à moitié. Elle présente également un repli inhabituel que l’on ne retrouve pas dans les autres canaux ioniques.

Bien que personne ne sache pourquoi le virus possède un gène pour fabriquer un canal ionique, les chercheurs ont découvert qu’en éliminant le gène ORF3a du SARS-CoV-2 et un gène ORF3a apparenté dans le virus original du SARS, le SARS-CoV-1, la gravité de la maladie est réduite, du moins dans les modèles animaux.

Une bonne cible pour les médicaments

Selon les chercheurs, cela en fait une bonne cible pour les médicaments visant à réduire la gravité des infections à coronavirus humains. Une structure cryoEM à haute résolution publiée cette semaine par l’équipe de l’UC Berkeley fournit des informations-clés nécessaires pour trouver de tels médicaments.

« On ne savait pas dans quelle mesure cette protéine était conservée parmi les coronavirus, mais une fois que nous avons résolu la structure, nous avons pu chercher à savoir si d’autres gènes dans d’autres coronavirus étaient susceptibles d’adopter le même pli », a déclaré Stephen Brohawn, l’un des auteurs principaux de cette étude.

« Et il s’avère que ces protéines ORF3a existent dans tous les coronavirus qui circulent parmi les chauves-souris et peuvent infecter les humains. Il pourrait donc s’agir d’une cible potentielle encore plus large que ce que nous avions pensé au début du projet. »

Brohawn et ses collègues de l’UC Berkeley ont déjà identifié un médicament qui bloque le canal ionique – bien qu’il bloque également d’autres canaux ioniques – et ont identifié des mutations dans le gène ORF3a qui modifient la fonction du canal.

Cribler de petites molécules

« Cela montre, en principe, que l’on peut trouver des molécules qui bloquent cette activité », a déclaré Brohawn. « Maintenant, l’un des objectifs que nous avons est de cribler de petites molécules qui bloquent ce canal et qui sont spécifiques pour bloquer ORF3a par rapport à d’autres canaux ioniques. »

Cette recherche a été publiée dans Nature Structural & Molecular Biology.

Source : University of California – Berkeley
Crédit photo : Pexels