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Des chercheurs de l’Université métropolitaine de Tokyo ont découvert qu’une caractéristique chimique spécifique d’une protéine connue sous le nom de tau peut entraîner son accumulation dans le cerveau et déclencher des maladies comme la maladie d’Alzheimer.

Les liaisons disulfure stabilisent la protéine tau

Ils ont découvert que les liaisons disulfure sur certains acides aminés stabilisent la protéine tau et provoquent son accumulation, un effet qui s’aggrave avec l’augmentation du stress oxydatif. L’identification de cibles chimiques déclenchant l’accumulation de tau pourrait conduire à des traitements révolutionnaires.

La protéine tau est essentielle au bon fonctionnement des cellules biologiques. Elle contribue à la formation et à la stabilisation des microtubules, ces fins filaments qui sillonnent l’intérieur des cellules afin de les maintenir structurellement rigides et de fournir des « autoroutes » pour le transport des molécules entre les organites.

Cependant, lorsqu’ils ne sont pas formés correctement, ils peuvent s’accumuler et former des agrégats collants. Dans le cerveau, ces agrégats bloquent le fonctionnement des neurones et provoquent un large éventail de maladies neurodégénératives appelées tauopathies, dont la maladie d’Alzheimer.

Il est extrêmement important que les scientifiques trouvent le « commutateur » qui fait passer la protéine tau d’un élément indispensable à la fonction cellulaire à une pathologie mortelle.

Une étude avec des drosophiles

Une équipe dirigée par le professeur associé Kanae Ando, de l’université métropolitaine de Tokyo, a utilisé des organismes modèles comme la drosophile pour découvrir comment des caractéristiques spécifiques de la protéine tau l’empêchent de fonctionner correctement.

Les mouches peuvent être génétiquement modifiées pour exprimer la même protéine tau que chez l’homme. En modifiant systématiquement des parties du gène codant pour la protéine tau, les chercheurs ont tenté de déterminer comment certaines caractéristiques des protéines tau mutantes affectent leur comportement.

Dans leurs travaux les plus récents, ils ont découvert que la modification de résidus d’acides aminés de la protéine cystéines, à deux endroits différents (C291 et C322) avait un effet radical sur la quantité et la toxicité de la protéine tau. Autre avancée, l’équipe a identifié la caractéristique chimique spécifique responsable de leur toxicité pour la fonction cellulaire normale, à savoir les liaisons disulfure formées par ces groupes de cystéines.

L’accumulation toxique de tau s’aggravait lorsque les cellules étaient placées dans un environnement présentant des niveaux élevés d’espèces réactives de l’oxygène, car les groupes thiol sur les cystéines étaient oxydés pour former des liens disulfure.

Les environnements biochimiques présentant un stress oxydatif élevé sont similaires à ceux observés chez les patients atteints de tauopathies. La co-expression d’antioxydants pour contrer cet effet a aidé les processus naturels à éliminer les protéines tau, ce qui a permis de réduire considérablement les niveaux de cette protéine.

De nouvelles thérapies potentielles

L’équipe espère que le fait de savoir exactement quels groupes chimiques sont responsables de la toxicité de la protéine tau pourra conduire à de nouvelles thérapies, qui réduiront ou empêcheront l’accumulation de tau, aidant ainsi les personnes souffrant de tauopathies dans le monde entier.

Cette recherche a été publiée dans Human Molecular Genetics.

Source : Tokyo Metropolitan University via EurekAlert.
Crédit photo : iStock