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S’ajoutant au nombre croissant de publications démontrant la possibilité de corriger des maladies génétiques létales avant la naissance, des chercheurs du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ont utilisé l’édition des bases de l’ADN dans un modèle de souris prénatal pour corriger une maladie de stockage lysosomale connue sous le nom de syndrome de Hurler.

Corriger le syndrome de Hurler avant la naissance

À l’aide d’un éditeur de base adénine délivré dans un vecteur viral adéno-associé, les chercheurs ont corrigé la mutation d’une seule base responsable de cette maladie, qui se manifeste avant la naissance et affecte de nombreux organes, avec le potentiel de causer la mort dans l’enfance si elle n’est pas traitée.

« Cette étude montre que l’édition de base prénatale pour le syndrome de Hurler est réalisable dans un modèle de souris préclinique », a déclaré l’auteur principal, William H. Peranteau, chirurgien titulaire de la division de chirurgie générale, thoracique et fœtale du CHOP.

« En plus de montrer l’avantage de traiter la maladie avant la naissance, nous avons également montré une certaine correction de la maladie avec l’édition de base après la naissance, soulignant la promesse de l’édition de base à la fois pré- et postnatale pour le syndrome de Hurler. »

Le syndrome de Hurler, également connu sous le nom de mucopolysaccharidose de type I (MPS-IH), est une maladie de stockage lysosomale qui touche environ 1 bébé sur 100 000 dans le monde occidental et qui est généralement causée par une mutation d’une seule base de l’ADN, où une adénine est présente à la place d’une guanine.

Les thérapies actuelles sont peu efficaces

À l’âge de 6 mois, ces enfants peuvent présenter un gonflement du foie et de la rate, des hernies de la paroi abdominale, des anomalies musculo-squelettiques, une dégénérescence rétinienne et neurocognitive et une maladie cardiaque. Sans traitement, les patients peuvent mourir de complications cardiorespiratoires à l’âge de 5 à 10 ans. Même avec un traitement, ces patients connaissent des complications, car les thérapies actuelles ont une efficacité limitée, surtout si elles sont mises en place tardivement.

Comme cette pathologie commence avant la naissance, l’équipe de recherche a vu dans ce syndrome un candidat pour un traitement prénatal. Dans ce but, les chercheurs ont utilisé l’édition de base CRISPR, qui ne nécessite qu’une rupture d’ADN simple brin et est considérée comme plus efficace et plus sûre que les autres approches d’édition, pour convertir l’adénine mutée en guanine dans le modèle murin de MPS-IH.

Les chercheurs ont utilisé un vecteur viral du virus adéno-associé de sérotype 9 (AAV9) pour administrer l’éditeur de base à un modèle de souris fœtale. Ils ont montré que les souris traitées en période prénatale présentaient une survie accrue et une amélioration des maladies métaboliques, squelettiques et cardiaques. Il convient de noter que les chercheurs ont observé des cellules corrigées non seulement dans le foie, mais aussi dans le cœur, ce qui démontre que ce traitement est efficace dans plusieurs organes.

Corriger cette maladie après la naissance

Afin d’évaluer la faisabilité de ce traitement après la naissance, les chercheurs ont testé cette approche chez des souris MPS-IH âgées de 10 semaines et ont observé une édition ciblée efficace dans le cœur et le foie, qui était également associée à une amélioration cardiaque. Alors que les modèles témoins atteints de cette maladie ont connu un déclin cardiaque entre 4 et 6 mois, entraînant parfois la mort, les souris traitées après la naissance ont présenté une maladie cardiaque à 4 mois, mais la progression a ralenti entre 4 et 6 mois. Comme pour les souris traitées en période prénatale, aucune des souris traitées après la naissance n’est morte à la fin de cette étude.

« Compte tenu de l’apparition prénatale de cette maladie, du potentiel de diagnostic prénatal non invasif et de la nature progressive et morbide, le syndrome de Hurler et d’autres maladies de stockage lysosomales représentent des cibles intéressantes pour un traitement avant la naissance », a déclaré Peranteau. « Bien que la sécurité de ces approches pour les mères et les fœtus doive encore être rigoureusement caractérisée avant leur traduction clinique, cette étude de preuve de concept offre un espoir pour les maladies génétiques dont les traitements postnatals sont limités. »

Cette recherche a été publiée dans Nature Communications.

Source : Children’s Hospital of Philadelphia
Crédit photo : iStock