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Le mélanome uvéal, ou UM, est un cancer de l’œil rare et mortel, dont le taux de mortalité ne s’est pas amélioré depuis 40 ans. La moitié des mélanomes se propagent à d’autres organes du corps, entraînant la mort en moins d’un an. Il est donc urgent de trouver de nouveaux traitements pour préserver la vision et prévenir la mort.

Une étude préclinique prometteuse

Une étude préclinique menée par des chercheurs de l’Université d’Alabama à Birmingham et de l’Université Emory d’Atlanta offre désormais un espoir : une petite molécule inhibitrice a été identifiée qui atténue les puissants moteurs de cette tumeur. Dans des modèles de souris, l’inhibiteur, KCN1, a fortement limité la maladie primaire dans l’œil et la dissémination métastatique de la tumeur dans le foie, et les animaux ont survécu plus longtemps, sans effets secondaires manifestes.

Cette classe de composés inhibiteurs est donc prometteuse, même si les codirecteurs de cette recherche, Erwin Van Meir, professeur de neurochirurgie, et Hans Grossniklaus, professeur de pathologie ophtalmique, affirment que ce médicament doit encore être optimisé avant son utilisation clinique.

« Dans l’ensemble nos études précliniques soutiennent la poursuite de l’application de l’arylsulfonamide KCN1 vers un nouveau traitement pour les patients atteints de mélanome uvéal métastatique. » L’uvée est la couche pigmentée de l’œil.

Avant cette étude, on savait que : 1) une signature génétique d’hypoxie, indiquant de faibles niveaux d’oxygène dans la tumeur, est associée à un mauvais pronostic et à un taux élevé de métastases dans le mélanome uvéal ; 2) le facteur de transcription inductible par l’hypoxie, ou HIF, active un grand nombre de produits génétiques jouant un rôle critique dans la croissance du cancer et les métastases ; et 3) pour l’UM spécifiquement, HIF favorise la progression de la tumeur en régulant la prolifération, la migration, l’invasion et l’adhésion des cellules tumorales, ainsi qu’en favorisant la croissance des vaisseaux sanguins pour alimenter la tumeur.

Le HIF favorise la progression du cancer

On savait peu de choses sur le rôle de HIF dans la direction du remodelage pro-invasif de la matrice extracellulaire dans l’UM. Les modifications de la matrice extracellulaire, notamment l’augmentation du dépôt de collagène et la réorganisation des fibres de collagène à l’extérieur de la cellule, sont connues pour favoriser la progression du cancer et l’invasion des cellules tumorales. La matrice extracellulaire est le composant non cellulaire de tous les tissus qui fournit un échafaudage physique aux cellules et joue d’autres rôles biochimiques.

L’hypoxie favorise le dépôt de collagène, en partie parce que HIF augmente la production de deux produits génétiques, P4HA1 et P4HA2, qui font partie d’un complexe enzymatique qui ajoute des résidus hydroxyle aux prolines dans le procollagène. Le procollagène est une protéine précurseur dans le processus de maturation complexe que subit le collagène.

Dans leur étude, Van Meir, Grossniklaus et leurs collègues ont décidé d’évaluer l’expression des gènes P4HA1/2 en relation avec le pronostic des patients atteints d’UM, et de déterminer si l’inhibition de l’expression P4HA1/2 induite par l’hypoxie dans un modèle préclinique d’UM métastatique apporterait un bénéfice thérapeutique.

P4HA1 et P4HA2 sont importants pour la progression de cette maladie

Ils ont découvert que P4HA1 et P4HA2 étaient induits par l’hypoxie dans des lignées cellulaires humaines d’UM, et que cette induction était réduite par KCN1. La comparaison de 46 patients atteints d’UM non métastatique et de 46 patients atteints d’UM métastatique a montré que les P4HA1/2 étaient significativement surexprimés chez les patients atteints de maladie métastatique. De plus, l’expression de P4HA1/2 était corrélée à une faible survie globale chez les patients atteints d’UM. Cela suggère que P4HA1 et P4HA2 peuvent servir de marqueurs pronostiques dans l’UM, et qu’ils peuvent être importants pour la progression maligne de la maladie et la survie des patients.

Les chercheurs se sont ensuite tournés vers des modèles animaux précliniques de l’UM. Ils ont montré que KCN1 était abondamment absorbé dans le foie et les yeux après l’injection intrapéritonéale, et qu’il freinait la croissance de la tumeur et la charge de morbidité sur le site primaire de l’œil, tout en réduisant les métastases dans le foie. KCN1 a également augmenté la survie dans trois modèles différents qui testent la croissance de l’UM humaine après injection dans l’uvée des souris. L’inhibiteur a été plus efficace pour réduire les métastases lorsqu’il a été administré tôt.

Au niveau moléculaire, le traitement par KCN1 pour inhiber l’induction hypoxique de P4HA1/2 a diminué l’hydroxylation des acides aminés proline dans le procollagène. Il a également provoqué le clivage du collagène et désorganisé la structure du collagène VI, un composant structurel de la matrice extracellulaire. Ces modifications du collagène ont été corrélées à une réduction de l’invasion des cellules tumorales.

KCN1 possède des propriétés suppresseur des métastases

« Notre étude », ont conclu Van Meir et Grossniklaus, « suggère que KCN1 possède des propriétés souhaitables en tant que suppresseur des métastases : il est bien toléré, a une excellente distribution dans l’œil et le foie, et est donc idéalement adapté au traitement de l’UM métastatique. »

Cette recherche a été publiée dans Oncogene.

Source : University of Alabama
Crédit photo : Pixabay