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Combattre une tumeur est un marathon, pas un sprint. Pour les lymphocytes T qui combattent le cancer, la course est parfois trop longue, et les lymphocytes T cessent de se battre. Les chercheurs ont même un nom pour ce phénomène : L’épuisement des cellules T.

Modifier les celles T contre l’épuisement 

Dans une nouvelle étude des chercheurs de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) indiquent qu’il est possible de modifier les lymphocytes T pour qu’ils éliminent les tumeurs sans succomber à l’épuisement. « L’idée est de donner aux cellules un moyen d’éliminer les tumeurs sans les épuiser.

« L’idée est de donner aux cellules un peu de force contre le programme d’épuisement », explique Patrick Hogan, professeur au LJI. « Les cellules peuvent aller dans la tumeur pour faire leur travail, puis elles peuvent rester dans le coin en tant que cellules mémoire. »

Ces recherches s’appuient sur une collaboration de plusieurs décennies entre Patrick Hogan et Anjana Rao, professeur à l’INJ. Leurs travaux ont mis en évidence le rôle-clé des protéines appelées facteurs de transcription dans la voie cellulaire qui déclenche l’épuisement des lymphocytes T. Ces travaux sont importants car l’épuisement des lymphocytes T est un processus complexe. Ces travaux sont importants car l’épuisement des lymphocytes T continue de nuire aux  immunothérapies anticancéreuses les plus modernes.

Avec les thérapies CAR T, par exemple, les chercheurs prennent des cellules T d’un patient cancéreux et les « arment » en modifiant l’expression des gènes qui aident à combattre le cancer. Les chercheurs fabriquent davantage de ces cellules T spéciales, qui sont ensuite réinjectées dans le patient. Les thérapies CAR T sont différentes des immunothérapies, qui visent à activer la population de lymphocytes T existante du patient.

Donner aux cellules T la capacité de combattre l’épuisement

Dans les deux cas, l’épuisement des lymphocytes T est un problème majeur. « De nombreuses personnes ont essayé d’utiliser des thérapies CAR T pour tuer des tumeurs solides, mais cela s’est avéré impossible parce que les cellules T s’épuisent », explique le coauteur de l’étude, Hyungseok Seo, ancien boursier postdoctoral du laboratoire Rao qui travaille actuellement chez Novartis.

Cette nouvelle étude aborde ce problème en donnant aux lymphocytes T la capacité de combattre l’épuisement lui-même. Pour ce faire, les chercheurs ont passé au crible les cellules T afin de découvrir les facteurs de transcription susceptibles de stimuler le programme « effecteur » d’une cellule T, une étape importante pour préparer les cellules T à tuer les cellules cancéreuses.

Ce processus de criblage a conduit les chercheurs au BATF, un facteur de transcription qui, selon eux, coopère avec un autre facteur de transcription appelé IRF4 pour contrer le programme d’épuisement des cellules T.

De très bons résultats chez les souris

Dans des modèles de mélanome et de carcinome colorectal chez la souris, la modification des cellules CAR T pour qu’elles surexpriment également BATF a permis d’éliminer la tumeur sans provoquer l’épuisement des cellules T. La thérapie CAR T a fonctionné contre les tumeurs solides.

D’autres tests ont montré que si IRF4 est important, il ne doit pas être surexprimé au même degré que BATF. Pour un effet maximal, le BATF a été surexprimé environ 20 fois plus que dans les cellules normales.

Fait encourageant, certaines cellules T modifiées sont également restées en place et sont devenues des cellules T à mémoire. Il s’agit d’un élément important, car l’épuisement des cellules T les empêche souvent de mettre en place une réponse mémoire forte contre les cancers récurrents.

« Nous n’avons pas seulement augmenté la capacité des cellules T à lutter contre l’épuisement, nous avons augmenté la capacité des cellules à lutter contre les tumeurs », explique Edahí González-Avalos, coauteur de cette étude et étudiant diplômé du laboratoire Rao qui a dirigé l’analyse bioinformatique du projet.

Une approche prometteuse

Hogan pense que la surexpression de BATF pourrait être une approche prometteuse pour améliorer les thérapies CAR T et pour s’attaquer à certains types de cancer difficiles à traiter, comme le carcinome canalaire pancréatique. Ces types de cancers sont dits « immunologiquement froids » parce qu’ils ne déclenchent pas une forte réponse anticancéreuse du système immunitaire. Les lymphocytes T ne les combattent pas avec force.

D’autres laboratoires ont exploré les moyens de rendre ces tumeurs froides « chaudes », afin qu’elles attirent les lymphocytes T. L’équipe de l’IJL pense qu’une stratégie prometteuse consisterait à combiner ces approches avec le ciblage des facteurs de transcription pour rendre les cellules T inaptes à l’épuisement.

Un médicament pourrait faire cette modification

« Nous n’aurions pas nécessairement besoin d’une approche transgénique pour y parvenir », déclare Hogan. « Peut-être même qu’une molécule médicamenteuse orale pourrait le faire, si l’on savait quelles voies transcriptionnelles on voulait suivre. » Les chercheurs soulignent que BATF n’est qu’un des nombreux facteurs de transcription qu’il pourrait s’avérer important de manipuler pour contrer l’épuisement des cellules T. « Nous allons continuer à chercher des réponses », ajoute González-Avalos.

Cette recherche a été publiée dans Nature Immunology.

Source : La Jolla Institute for Immunology
Crédit photo : iStock