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Des chercheurs de Göttingen ont mis au point des mini-anticorps qui bloquent efficacement le SARS-CoV-2 et les nouveaux variants. Ces « nanocorps » se lient au virus et le neutralisent jusqu’à 1 000 fois mieux que les mini-anticorps développés précédemment.

De puissants nanocorps

En outre, les scientifiques ont optimisé la stabilité et la résistance à la chaleur extrême de leurs mini-anticorps. Cette combinaison unique en fait des agents prometteurs pour traiter le COVID-19. Comme ces nanocorps peuvent être produits à faible coût et en grande quantité, ils pourraient répondre à la demande mondiale de traitements contre le COVID-19. Ces nouveaux nanocorps sont actuellement en préparation pour des essais cliniques.

« Nos nanocorps peuvent résister à des températures allant jusqu’à 95 °C sans perdre leur fonction ou former des agrégats », explique Matthias Dobbelstein, professeur et directeur de l’Institut d’oncologie moléculaire « D’une part, cela nous indique qu’ils pourraient rester actifs dans l’organisme suffisamment longtemps pour être efficaces. ‘De plus, ces nanocorps résistants à la chaleur sont plus faciles à produire, à traiter et à stocker. »

Des nanocorps simples, doubles et triples

Ces mini-anticorps les plus simples développés par l’équipe de Göttingen se lient déjà jusqu’à 1 000 fois plus fortement à la protéine S que les nanocorps précédemment rapportés. Ils se lient également très bien aux domaines de liaison aux récepteurs mutés des souches Alpha, Beta, Gamma et Delta.

« Nos nanocorps uniques sont potentiellement adaptés à l’inhalation et donc à la neutralisation directe du virus dans les voies respiratoires », déclare M. Dobbelstein. « En outre, comme ils sont très petits, ils pourraient facilement pénétrer dans les tissus et empêcher le virus de se propager davantage sur le site de l’infection. »

Une « triade de nanocorps » améliore encore la liaison : les chercheurs ont regroupé trois nanocorps identiques selon la symétrie de la protéine S, qui est composée de trois blocs de construction identiques avec trois domaines de liaison. « Avec la triade de nanocorps, nous unissons littéralement nos forces : dans un scénario idéal, chacun des trois nanocorps se fixe à l’un des trois domaines de liaison », rapporte Thomas Güttler, un scientifique de l’équipe de Dirk Görlich.

« Cela crée un lien pratiquement irréversible. Ce triple ne laisse pas échapper la protéine de pointe et neutralise le virus même jusqu’à 30 000 fois mieux que les nanocorps simples. » Autre avantage : la taille plus importante de la triade de nanocorps retarde, comme prévu, l’excrétion rénale. Ils restent donc plus longtemps dans l’organisme et promettent un effet thérapeutique plus durable.

Deux nanocorps qui ciblent différentes parties du domaine de liaison

Comme troisième conception, les scientifiques ont produit des tandems. Ceux-ci combinent deux nanocorps qui ciblent différentes parties du domaine de liaison au récepteur et qui, ensemble, peuvent lier la protéine S. Ces tandems sont extrêmement résistants aux mutations du virus et à la « fuite immunitaire » qui en résulte, car ils se lient très fortement à la pointe virale », explique Metin Aksu, chercheur dans l’équipe de Görlich.

Pour toutes les variants des nanocorps – monomères, doubles et triples – les chercheurs ont constaté que de très petites quantités suffisent à stopper l’agent pathogène. S’il était utilisé comme un médicament, il pourrait être faiblement dosé, ce qui réduirait les effets secondaires et les coûts de production.

L’équipe de Görlich a extrait environ un milliard de plans de nanocorps du sang des alpagas : à l’aide de bactériophages, les biochimistes ont sélectionné les meilleurs nanocorps dans le vaste réservoir initial des candidats. Ces derniers ont ensuite été testés pour leur efficacité contre le SARS-CoV-2 et améliorés au cours de cycles d’optimisation successifs.

Également efficace contre les variants actuels du coronavirus

Au cours de cette pandémie de coronavirus, de nouveaux variants du virus sont apparus et sont rapidement devenus dominants. Ces variants sont souvent plus infectieux que la souche qui est apparue pour la première fois à Wuhan (Chine). Leur protéine de pointe mutée peut également « échapper » à la neutralisation par certains anticorps initialement efficaces de personnes infectées, guéries ou vaccinées. Il est donc plus difficile, même pour un système immunitaire déjà entraîné, d’éliminer le virus. Ce problème affecte également les anticorps et nanocorps thérapeutiques précédemment développés.

C’est là que ces nouveaux nanocorps montrent tout leur potentiel, car ils sont également efficaces contre les principaux variants du coronavirus. Les chercheurs avaient inoculé à leurs alpagas une partie de la protéine de pointe du premier virus connu du SARS-CoV-2, mais, fait remarquable, le système immunitaire des animaux a également produit des anticorps actifs contre les différents variants du virus. « Si nos nanocorps s’avèrent inefficaces contre un futur variant, nous pouvons réimmuniser les alpagas. Comme ils ont déjà été vaccinés contre le virus, ils produiraient très rapidement des anticorps contre les nouveaux variants », affirme M. Güttler avec confiance.

L’équipe est soutenue par des experts en transfert de technologie

L’équipe de Göttingen prépare actuellement ces nanocorps à une utilisation thérapeutique. M. Dobbelstein souligne : « nous voulons tester ces nanocorps dès que possible pour une utilisation sûre en tant que médicament, afin qu’ils puissent être utiles aux personnes gravement atteintes du COVID-19 et à celles qui n’ont pas été vaccinées ou qui ne peuvent pas développer une immunité efficace. » L’équipe est soutenue par des experts en transfert de technologie : Dieter Link (Max Planck Innovation), Johannes Bange (Lead Discovery Center, Dortmund, Allemagne) et Holm Keller (KENUP Fondation).

Le domaine de liaison aux récepteurs du SARS-CoV-2 est connu pour être un bon candidat pour un vaccin protéique, mais il est jusqu’à présent difficile de le fabriquer de manière économique à grande échelle et sous une forme qui active le système immunitaire contre le virus. Les bactéries programmées en conséquence produisent des matériaux mal repliés. Les chercheurs de Göttingen ont découvert une solution à ce problème.

Ils ont identifié des nanocorps spéciaux qui assurent un repliement correct dans les cellules bactériennes, sans entraver la partie neutralisante cruciale du domaine de liaison au récepteur. Cela pourrait permettre de produire des vaccins peu coûteux, de les adapter rapidement aux nouveaux variants du virus et de les distribuer avec une logistique simple, même dans les pays disposant de peu d’infrastructures. « Le fait que ces nanocorps puissent contribuer au repliement des protéines était auparavant inconnu et est extrêmement intéressant pour la recherche et les applications pharmaceutiques », déclare M. Görlich.

Cette recherche a été publiée dans The EMBO Journal.

Source : Max Planck Society
Crédit photo : StockPhotoSecrets

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